ANTIBIOTIC-STEWARDSHIP Antimikrobielle Resistenzen – ein wachsendes Problem in der Nephrologie  von Silvius Frimmel, Rostock Die globale Zunahme antimikrobieller Resistenzen ist eine Bedrohung für Gesundheit und Entwicklung. Fehlerhafter und zu häufiger Gebrauch von antimikrobiellen Substanzen in Tier- und Humanmedizin sowie in der Tiermast sind die Haupttreiber in der Entwicklung von resistenten Bakterien. Antibiotic-Stewardship (ABS)-Programme sorgen für eine kontinuierliche Verbesserung der Qualität der Verordnung von Antiinfektiva bezüglich der Auswahl der Substanz, Dosierung, Applikation und Anwendungsdauer. Dadurch können beste klinische Behandlungsergebnisse unter Minimierung von Toxizität für den Patienten, Resistenzentwicklung und Kosten erreicht werden.Weltweite ZunahmeDie weltweite Zunahme antimikrobieller Resistenzen (AMR) ist eine Bedrohung für Gesundheit und Entwicklung. Die Haupttreiber für die Entwicklung von resistenten Erregern sind fehlerhafter oder der zu häufige Gebrauch von antimikrobiellen Substanzen in Tier- und Humanmedizin sowie in der Tiermast. Weltweit gehören Antibiotika mit 10–15 % Marktanteil zu den am häufigsten verschriebenen Medikamenten [1, 2].Alarmierend ist die rasche Verbreitung von multi- und panresistenten Bakterien, die Infektionen verursachen, die mit den vorhandenen antimikrobiellen Substanzen nicht therapiert werden können. Bislang hält die Entwicklung neuer Antibiotika mit der Resistenzentwicklung insbesondere im Gram-negativen Bereich nicht Schritt. Neue Antibiotikaklassen werden dringend benötigt um Carbapenem-resistente Gram-negative bakterielle Infektionen zu behandeln [3, 4]. Auch in Europa breiten sich durch Übergebrauch von Antibiotika verursachte Carbapenemasen produzierende Entero­bacteriales deutlich aus (Abbildung 1) [5]. Für Deutschland ist ein deutlicher Anstieg von Infektionen mit multiresistenten Enterobacteriales wie 3-MRGN Escherichia coli oder Klebsiella pneumoniae zu verzeichnen. Infektionen mit Gram-positiven multiresistenten Keimen wie MRSA oder Vancomycin-resistenten Enterokokken sind hingegen leicht rückläufig (Abbildung 2) [6].        Abbildung 1: Epidemiologische Situation der Carapenemase-produzierenden Enterobacteriales, Erhebung durch nationale Experten in Europ ischen L ndern, Juli 2018 (n=37) (modifiziert nach [5])      Abbildung 2: Entwicklung der Inzidenzdichte resistenter Erreger an Deutschen Intensivstationen 2001–2015 (modifiziert nach [6]). Antibiotic-Stewardship-ProgrammeSeit den 1990er Jahren hat sich zunächst im angloamerikanischen Sprachraum, später auch in Deutschland der Begriff Antibiotic Stewardship (ABS) oder Antimicrobial Stewardship (AMS) eingebürgert, um verantwortungsvolle Planung und kompetentes Management der antimikrobiellen Therapie zu kennzeichnen. Antibiotic-Steward­ship-Programme sorgen für eine kontinuierliche Verbesserung der Qualität der Verordnung von Antiinfektiva bezüglich der Auswahl der Substanz, Dosierung, Applikation und Anwendungsdauer. Dadurch können beste klinische Behandlungsergebnisse unter Minimierung von Toxizität für den Patienten, Resistenzentwicklung und Kosten erreicht werden [7, 8, 9]. Die in jüngerer Zeit in Europa veröffentlichten Leitlinien zu Antibiotic Stewardship sind in erster Linie vor dem Hintergrund zunehmender Resistenzentwicklung geschrieben worden. Diese Leitlinien erfüllen einen Teil der Ziele, die in Positionspapieren zum umsichtigen Einsatz antimikrobieller Substanzen von der Europäischen Kommission bereits 2001 bzw. 2010 genannt und 2017 in dem EU One Health Action Plan against AMR beschlossen wurden [9, 10]. Für Deutschland wurde 2018 die aktualisierte S3-Leitlinie „Strategien zur Sicherung rationaler Antibiotikaanwendungen im Krankenhaus [AWMF-Registernummer 092/001)“ publiziert [8, 9]. Es gibt eine hohe Evidenz für ABS-Interventionen im klinisch-stationären Bereich. Die Steigerung der Leitlinienadhärenz zur Implementierung einer adäquaten antibiotischen Therapie ist sinnvoll. Die Verkürzung der Therapiedauer ist ohne Nachteile für den Patienten und hat keine negativen Auswirkungen auf die Mortalität. Die oben genannten Interventionen führen zu einer Verkürzung der Liegedauer. Die aktuelle Cochrane-Analyse zu ABS mit 221 eingeschlossenen Studien bis 2015 zeigte, dass durch unterschiedliche ABS-Interventionsstrategien, die das Verordnungsverhalten beeinflussen, die Leitlinienadhärenz um 15 % zunahm. Die Therapiedauer nahm um fast zwei Tage ab, die Liegedauer um mindestens einen Tag und dies ohne veränderte Sterblichkeit [2, 10]. Besondere Aspekte bei CKDPatienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CKD) und urämische Patienten haben aufgrund vielfältiger Veränderungen des Immunsystems ein deutlich erhöhtes Risiko für Infektionserkrankungen. Bei terminaler Niereninsuffizienz und Urämie liegt eine Veränderung der angeborenen Immunität mit einer Reduktion der Toll-like-Rezeptoren 4 auf Monozyten vor. Des Weiteren kommt es zu einer Reduktion der B-Lymphozyten und die Chemotaxis und Phagozytose der Granulozyten ist gestört. Begünstigt wird die erworbene Abwehrschwäche durch chronische Inflammation, Malnutrition und Vitamin-D-Mangel [11, 12, 13].Sowohl das Stadium der Niereninsuffizienz als auch der Grad der Albuminurie führen zu einem erhöhten Risikoquotienten für eine Hospitalisierung aufgrund einer Infektionserkrankung (Abbildung 3) [14].      Abbildung 3: Zusammenhang zwischen dem Risiko aufgrund einer Infektionserkrankung hospitalisiert zu werden (Hazard Ratio, 95%-Konfidenzintervall) und dem Grad der Niereninsuffizienz sowie der Proteinurie (modifiziert nach [14])  Es wurde gezeigt, dass für CKD-Patienten, die aufgrund einer Sepsis auf einer Intensivstation behandelt wurden, das Risiko, innerhalb von 90 Tagen zu versterben, deutlich erhöht (2,25fach) war. Keine andere Variable zeigte in einer multivariaten Regressionsanalyse ein höheres Sterberisiko als die chronische Nierenerkrankung [15]. Auch für die COVID-19-Pandemie wurde gezeigt, dass die chronische Niereninsuffizienz (eGFR <30ml/min/1,73 m2; adjusted Hazard Ratio aHR 2,52), Dialyse (aHR 3,69) und der Zustand nach Organtransplantation (aHR 3,53) drei der vier Komorbiditäten mit dem höchsten Mortalitätsrisiko sind [16].Antimikrobielle Resistenzen in der NephrologieDie weltweit wachsende Belastung durch AMR gilt insbesondere für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die überproportional durch Infektionen mit multiresistenten Erregern betroffen sind. Die antimikrobielle Behandlung von multiresistenten Infektionen ist ein komplexes und sich ständig weiterentwickelndes Thema. Daher müssen Kliniker, die Patienten mit Nierenerkrankungen versorgen, mit den lokalen Antibiotikaresistenzmustern vertraut sein, um eine geeignete empirische antimikrobielle Therapie auszuwählen. Es besteht ein anhaltender und dringender Bedarf an verbesserten Maßnahmen der Infektionskon­trolle, ABS-Maßnahmen und der Entwicklung wirksamerer Präventions- und Behandlungsstrategien [17, 18]. Antibiotic Stewardship und DialyseInfektionserkrankungen sind die zweithäufigste Todesursache bei Dialysepatienten, und Sepsis ist für die meisten dieser Todesfälle verantwortlich. Studien und Literatur zu ABS-Programmen und ambulanter Dialyseversorgung sind rar. Ein aktueller Übersichtsartikel beinhaltet 14 Studien. Etwa 30 % der Patienten hatten einmal im Jahr eine intravenöse antibiotische Therapie erhalten. Davon waren 30–37 % inadäquat oder unnötig. Als ABS-Maßnahmen in der ambulanten Krankenversorgung wurden evidenzbasierte Protokolle und Leitlinien eingeführt. Zentrale ABS-Maßnahmenbündel für Dialyseeinrichtungen sind in Tabelle 1 zusammengefasst [2, 18].      Eine Kosten-Nutzen-Analyse, welche die klinischen und ökonomischen Konsequenzen von ABS-Programmen von sechs teilnehmenden ambulanten Dialysezentren in den Vereinigten Staaten analysierte, zeigte, dass 4,8 % weniger Infektionen mit multiresistenten Keimen und Clostridioides difficile erreicht werden könnten. Des Weiteren könnten 4,8 % infektionsassoziierte Todesfälle pro Jahr verhindert werden. Die Kostenersparnis wurde mit 106 Millionen Dollar pro Jahr, was einer 5%igen Reduktion der Kosten entspräche, beziffert [19]. Für Deutschland konnten wir eine Studie mit sechs beteiligten Dialysezentren aus dem Jahr 2019 identifizieren. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die teilnehmenden Dialysezentren des MRE-Netzwerkes die Antibiotikaverordnungen kritisch und sehr restriktiv handhabten. Es wurden allerdings häufig Antibiotika mit hohem Resistenzpotenzial verordnet, wie Fluorchinolone oder Cephalosporine. Dialysepraxen sollten daher regelhaft in die Netzwerkarbeit einbezogen werden, da sie von Austausch, Schulung und Zertifizierung profitieren [2, 18, 19, 20].  Als ABS-Maßnahme im ambulanten Sektor sollten antibiotische Therapien möglichst kurz und adäquat dosiert sein, das Ziel ist nicht die Eradikation, sondern die klinische Besserung. Antibiotika mit schmalem Spektrum sind zu bevorzugen. Evidenzbasierte Therapien sollten nach Leitlinien erfolgen. Insbesondere für den Dialysebereich ist allerdings zu bedenken, dass Leitlinien für maximal 80 % der Fälle gelten (Risikogruppen und Schwerkranke sind oft nicht in Studien integriert). Delayed prescribing, also Abwarten ohne sofortige Verordnung eines Antibiotikums bei Verdacht auf eine Infektion, und Wiederbestellung bei Persistenz der Beschwerden, beziehungsweise Revisite, sind in der ambulanten Dialyse gut durchführbar. C-reaktives Protein (CRP)- oder Procalcitonin (PCT)-gesteuerte Therapiealgorithmen sind ebenfalls möglich. Unnötige Antibiotikatherapien sollten sofort beendet werden. Die Verordnung von Cephalosporinen, insbesondere von Cefuroxim per os, sollte reduziert werden. Bei selbst limitierenden bakteriellen Erkrankungen beim immunkompetenten Patienten sollte keine antibiotische Therapie durchgeführt werden. Topische antibiotische Therapien bei Haut- oder Augeninfektionen sollten reduziert werden. Die Dosis und Dauer einer antibiotischen Therapie sollen auf der Verordnung vermerkt werden [2].Antibiotic Stewardship in der Transplantationsmedizin Literatur und Daten zu ABS und Transplantation solider Organe sind rar. Im Jahr 2019 wurde eine Studie publiziert, in der als Intervention an einer 70-Betten-Transplantationseinheit zweimal wöchentlich eine Visite durch einen Pharmazeuten und einen Transplantationsinfektiologen durchgeführt wurde. Jeweils vor und nach Intervention wurden ABS-Qualitätsindikatoren dokumentiert. Die Adhärenz zu ABS-leitliniengerechter Therapie konnte deutlich verbessert werden. Eine signifikante Verbesserung der Ergebnisse, z. B. bezüglich Infektionen mit Clostridium difficile wurde allerdings nicht erreicht [21]. Für ABS-Maßnahmen in der Transplantationsmedizin sind insbesondere Dosisoptimierung, der Wechsel von intravenöser auf orale Medikation, Medikamenteninteraktionen und therapeutisches Drug Monitoring sowie Antifungal Stewardship von Relevanz. Festgelegte, verkürzte Therapiedauern sind auch für transplantierte Patienten ohne nachteiligen Effekt auf die Heilungsrate gut etabliert. Einer Priorisierung von ABS-Maßnahmen in der Transplantationsmedizin solider Organe erscheint notwendig [22]. Zusammenfassung Antibiotic-Stewardship-Maßnahmen sind für den stationären Bereich mit hoher Evidenz gut etabliert. Ambulante ABS-Maßnahmen sind schwieriger durchzuführen und zu beurteilen. Niereninsuffiziente Patienten haben ein erhöhtes Infektionsrisiko und ein erhöhtes Risiko für eine Besiedlung mit multiresistenten Erregern. Auch das Mortalitätsrisiko in Bezug auf Infektionserkrankungen ist erhöht. Für Dialyseeinrichtungen und in der Transplantationsmedizin wurde gezeigt, dass ABS-Maßnahmen sinnvoll und kostenreduzierend umgesetzt werden können.  Nephrologen sind aufgrund der Behandlung komplex kranker und immunsupprimierter Patienten prädestiniert für die Durchführung und Etablierung von ABS-Maßnahmen. Noch besteht ein großer Bedarf an Studien und Daten zu ABS-Maßnahmen in der stationären Nephrologie, in der ambulanten Dialyseversorgung und nach Nierentransplantation. Eine Priorisierung von ABS in diesen Bereichen erscheint notwendig [2].    Referenzen: Global antimicrobial resistance and use surveillance system (GLASS) report 2021. Geneva: World Health Organization; 2021. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.Frimmel S, Löbermann M. Antibiotic Stewardship (ABS) in der Nephrologie. Nieren- und Hochdruckkrankheiten 2021; 50: 1-7.Klein EY, Van Boeckel TP, Martinez EM et al. Global increase and geographic convergence in antibiotic consumption between 2000 and 2015. Proc Natl Acad SciUSA 2018; 115: E3463–70.Laxminarayan R, Duse A, Wattal C et al. Antibiotic resistance-the need for global solutions. Lancet Infect Dis 2013; 13(12): 1057–98.Brolund A, Lagerqvist N, Byfors S et al.; European Antimicrobial Resistance Genes Surveillance Network EURGen-Net Capacity Survey Group. Worsening epidemiological situation of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae in Europe, assessment by national experts from 37 countries, July 2018. Euro Surveill 2019; 24(9): 1900123.Remschmidt C, Schneider S, Meyer E, Schroeren-Boersch B, Gastmeier P, Schwab F. Surveillance of Antibiotic Use and Resistance in Intensive Care Units (SARI). Dtsch Arztebl Int. 2017; 114(50): 858-865.Wendt S, Ranft D, de With K et al. Antibiotic Stewardship (ABS). Teil1: Grundlagen. Internist 2020; 61: 375–87. de With K, Allerberger F, Amann S et al. S3-Leitlinie Strategien zur Sicherung rationaler Antibiotika-Anwendung im Krankenhaus AWMF-Registernummer 092/001 – update 2018.EU Action on Antimicrobial Resistance [https: //ec.europa.eu/health/amr/antimicrobial-resistance_en].Davey P, Marwick CA, Scott CL et al. Interventions to improve antibiotic prescribing practices for hospital inpatients. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Feb 9; 2(2): CD003543.Cohen G, Hörl WH. Immune Dysfunction in Uremia – An Update. Toxins 2012; 4(11): 962–90.Collier S, Davenport A. Reducing the risk of infection in end-stage kidney failure patients treated by dialysis. Nephrol Dial Transplant 2014; 29(12): 2158–61.Girndt M, Niereninsuffizienz und Infektionsanfälligkeit. Nephrologe 2020; 15: 268–71. https://doi.org/10.1007/s11560-020-00438-2.Ishigami J, Grams ME, Chang AR et al. CKD and risk for hospitalization with infection: the atherosclerosis risk in communities (ARIC) study. Am J Kidney Dis 2017; 69: 752–61.Mansur A, Mulwande E, Steinau M et al. Chronic kidney disease is associated with a higher 90-day mortality than other chronic medical conditions in patients with sepsis. Sci Rep 2015; 5: 10539.ERA-EDTA Council; ERACODA Working Group. Chronic kidney disease is a key risk factor for severe COVID-19: a call to action by the ERA-EDTA. Nephrol Dial Transplant 2021; 36(1): 87–94.Wang TZ, Kodiyanplakkal RPL, Calfee DP. Antimicrobial resistance in nephrology. Nat Rev Nephrol 2019; 15(8): 463–81.Apata IW, Kabbani S, Neu AM et al. Opportunities to improve antibiotic prescribing in outpatient hemodialysis facilities: a report from the American Society of Nephrology and Centers for Disease Control and Prevention Antibiotic Stewardship White Paper Writing Group. Am J Kidney Dis 2021; 77(5): 757–68.D‘Agata EMC, Tran D, Bautista J et al. Clinical and economic benefits of antimicrobial stewardship programs in hemodialysis facilities: a decision analytic model. Clin J Am Soc Nephrol 2018; 13(9): 1389–97. Dörwaldt W, Omar S, Kästner R et al. Erhebung von Risikofaktoren für eine MRE-Besiedlung/-Infektion ambulanter Dialysepatienten mit besonderem Fokus auf Antibiotikaverordnungen. Epid Bull 2019; 3: 19–25.So M, Morris AM, Nelson S et al. Antimicrobial Stewardship by academic detailing improves antimicrobial prescribing in solid organ transplant patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2019; 38(10): 1915–23.So M, Hand J, Forrest G et al White paper on antimicrobial stewardship in solid organ transplant recipients. Am J Transplant 2021 [Online ahead of print.].    Blogbild-Copyright: Science Photo Library / Daniela Beckmann .   Autoren:           Priv.-Doz. Dr. med. univ. habil. Silvius FrimmelE-mail                Lesen Sie weitere Beiträge direkt im e-Paper (Link links) der Ausgabe connexiplus 2021-4 über die Kardiorenale Achse