COVID-19 und Schwangerschaft

Auswirkungen von SARS-CoV-2 auf Schwangere und deren Neugeborenevon Mario Rüdiger, Dresden und Ulrich Pecks, Kiel  Die durch SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2) ausgelöste COVID-19-Infektion stellt das Gesundheitswesen weltweit vor enorme, bisher nicht gekannte, Herausforderungen. Wenngleich schwerste Krankheitsverläufe überwiegend bei alten Menschen bzw. Patienten mit Vorerkrankungen vorkommen, so ist die Infektion auch bei Schwangeren und deren Neugeborenen von klinischer Relevanz. Die vorliegende Arbeit versucht die aktuelle Datenlage zu den Auswirkungen einer SARS-CoV-2-Infektion auf die Schwangerschaft und die Neugeborenenperiode zusammenzufassen.  Im vergangenen Jahr wurden zu der Thematik COVID-19 bei Schwangeren und deren Neugeborenen sehr viele Daten publiziert, allerdings ist die Qualität dieser Publikationen sehr unterschiedlich. So zeigte eine kürzlich veröffentlichte Übersicht, dass die Mehrzahl der publizierten systematischen Reviews zu der Thematik „mütterliches und neonatales Outcome nach SARS-CoV-2-Infektion“ methodisch nicht den geforderten Qualitätskriterien entsprachen [1]. SARS-CoV-2-Infektion in der Schwangerschaft Fasst man die aktuelle Literatur zusammen, so finden sich keine überzeugenden Hinweise, dass während der Schwangerschaft ein erhöhtes Risiko besteht, sich mit SARS-CoV-2 zu infizieren. Die Prävalenz einer SARS-CoV-2-Infektion bei Schwangeren hängt damit ganz maßgeblich von der lokalen Situation ab.  Um die Situation in Deutschland beurteilen zu können, hat die Deutsche Gesellschaft für Perinatale Medizin (DGPM) im April 2020 mit der Erfassung SARS-CoV-2-positiv getesteter Schwangerer begonnen. Zur Teilnahme am CRONOS-Register (COVID-19 Related Obstetrics neonatal Outcome Study in Germany) sind alle geburtshilflichen Einrichtungen in Deutschland eingeladen [2]. Mit Stand 11.03.2021 hatten 101 von 151 registrierten Einrichtungen Daten eingegeben. Alle nachfolgenden Angaben aus dem CRONOS-Register beziehen sich, falls nicht anders angegeben, auf den Stand 11.03.2021 (wöchentlich aktualisierte Daten können unter https://www.dgpm-online.org/index.php?id=60 abgerufen werden). In den beteiligten Einrichtungen findet ungefähr ein Viertel aller bundesdeutschen Geburten statt, bisher wurden 1.412 Schwangere, die im Verlauf der Schwangerschaft SARS-CoV-2-positiv getestet wurden, registriert. Davon wurden mittlerweile 1.079 Frauen entbunden. Schwere der Erkrankung während der Schwangerschaft Während sich das Risiko, einer SARS-CoV-2-Infektion bei Frauen auch während der Schwangerschaft nicht von der Allgemeinpopulation unterscheidet, ist die Schwere der COVID-19-Erkrankung etwas weniger stark ausgeprägt als bei Männern. Als Ursache dafür werden weibliche Steroidhormone diskutiert, deren immunmodulatorische Wirkung protektiv ist [3, 4]. Die Mehrzahl der betroffenen Frauen zeigt keine oder milde bis moderate Symptome [5]. Symptomatische Infektionen finden sich bei schwangeren Frauen insbesondere im dritten Trimester [6]. Allerdings ist bei der Interpretation der Daten zu berücksichtigen, dass in der ersten Phase der Pandemie ein systematisches Screening selten durchgeführt wurde und damit die Detektion asymptomatisch Infizierter gering war. Durch Einführung umfangreicher Screeningmaßnahmen zeigen Daten aus der zweiten Phase der Pandemie ein anderes Bild; der Anteil der symptomfreien aber trotzdem SARS-CoV-2-positiven Schwangeren ist deutlich gestiegen. Unter den symptomatischen Frauen ist im Vergleich zu nicht schwangeren Frauen mit ähnlichem Risikoprofil (Alter, Vorerkrankungen, Ethnizität etc.) bei Schwangeren der Verlauf einer COVID-19-Erkrankung deutlich schwerer. So zeigte sich in entsprechenden Analysen an 409.462 SARS-CoV-2-positiv getesteten symptomatischen Frauen ein erhöhtes Risiko für die Notwendigkeit einer intensivmedizinischen Betreuung (adjustiertes relatives Risiko [aRR] 3,0; 95 %-Konfidenzintervall [KI] 2,6–3,4), invasiven Beatmung (aRR 2,9; 95 %-KI 2,2–3,8), extrakorporalen Membran­oxygenierung (aRR 2,4; 95 %-KI 1,5–4,0) sowie mehr Todesfälle (aRR 1,7; 95 %-KI 1,2–2,4) [7]. Zu diesem Schluss kommt auch eine große, ständig aktualisierte Metaanalyse, die im British Medical Journal publiziert wurde [8]. Andere Auswertungen haben den schwereren Verlauf während der Schwangerschaft jedoch nicht nachweisen können [5, 9]. Letztlich scheint eine SARS-CoV-2-Infektion in der Schwangerschaft mit einem erhöhten Risiko einer Präeklampsie und von thromboembolischen Ereignissen assoziiert zu sein [6]. Als Ursache werden sowohl direkte kardiovaskuläre Komplikationen der SARS-CoV-2-Infektion aber auch indirekte inflammatorische Reaktionen diskutiert. Allerdings gehen neuere Untersuchungen davon aus, dass die schweren Verläufe während der Schwangerschaft eher durch Komorbiditäten als durch die Infektion selbst zu erklären sind [10].  Im CRONOS-Register wurden 169 Schwangere erfasst, die wegen COVID-19 stationär aufgenommenen wurden, davon wiesen 55 Frauen einen schweren Verlauf auf. Komplikationen treten bei COVID-19 insbesondere bei bestehenden Komorbiditäten wie Adipositas, Diabetes mellitus und Asthma vermehrt auf [11]. Auch folgende Faktoren erhöhen das Risiko für einen schweren COVID-19-Verlauf während der Schwangerschaft: ein hoher BMI, Alter >35 Jahre und eine chronische Hypertension [6, 8]. Auswirkungen auf die fetale Entwicklung Verschiedene Fallberichte zeigen, dass eine prä-, peri- und postnatale Transmission der mütterlichen SARS-CoV-2-Infektion auf den Fetus bzw. das Neugeborene möglich ist. Von besonderem Interesse sind Daten zu den Auswirkungen einer SARS-CoV-2-Infektion auf die Plazenta [12–14]. Demnach finden sich nach SARS-CoV-2-Infektion in der Plazenta vermehrte Zeichen einer fetalen und maternalen vaskulären Malperfusion und Hinweise für eine intraplazentare Inflammation [15]. Letztlich wurde eine fokale avaskuläre Villiitis sowie Thromben in größeren fetalen Gefäßen der Chorionplatte und von Stammvilli beschrieben. Allerdings sind diese histomorphologischen Veränderungen nicht immer nachweisbar. Somit bleibt ungeklärt, ob die beschriebenen plazentaren Veränderungen Folge der viralen Infektion bzw. der infektionsgetriggerten Inflammation sind oder nur ein sekundäres Zeichen einer SARS-CoV-2-induzierten fetalen Wachstumsrestriktion.  Aktuell sind keine überzeugenden Daten publiziert, die eine erhöhte Rate an Fehlbildungen im Rahmen einer SARS-CoV-2-Infektion belegen. In einigen COVID-19-Fallserien werden fetale Wachstumsrestriktionen berichtet. Neben der Fehlbildungsrate wurde auch diskutiert, ob SARS-CoV-2 mit einer Zunahme der Häufigkeit intrauteriner Fruchttode einhergeht. Während erste Daten eine nahezu Verdreifachung der Rate an Totgeburten während der Pandemie nahelegten, konnte dies in nachfolgenden Studien nicht bestätigt werden [16]. Auch aktuelle Metaanalysen finden bezüglich der Rate an Totgeborenen keine Unterschiede zwischen SARS-CoV-2-positiv oder -negativ getesteten Schwangeren [17]. SARS-CoV-2 und Konsequenzen für die Geburt  Eine maternale Infektion mit SARS-CoV-2 hat nach aktuellem Kenntnisstand keine weiterführenden Konsequenzen für die Planung der Geburt. Sollte die Schwangere einen schweren Verlauf der COVID-19-Erkrankung haben, so kann eine vorzeitige Beendigung der Schwangerschaft aus mütterlicher Indikation erwogen werden. Diese Indikation ergibt sich allerdings dann nur aus der intensivmedizinischen Behandlung und nicht primär wegen einer SARS-CoV-2-Infektion. Im Rahmen des CRONOS-Registers wurde bei 31 Schwangeren angegeben, dass diese iatrogen, wegen COVID-19 entbunden wurden; insgesamt lag die Sectio-Quote bei 35,4 %.Die Daten bezüglich der Auswirkungen der SARS-CoV-2-Epidemie auf die generelle Häufigkeit einer zu frühen Geburt sind derzeit noch widersprüchlich [18]. Schwangere Frauen mit einer COVID-19-Infektion haben eine höhere Rate einer zu frühen Geburt [19]. Allerdings lassen sich die Frühgeburtsraten zwischen verschiedenen Ländern nur schwer vergleichen, da bereits in der Vor-Covid-Ära landesspezifische Unterschiede existierten. Von den im CRONOS-Register erfassten Frauen erfolgte bei 44 die Geburt vor 34+0 Schwangerschaftswochen (SSW) und bei 104 zwischen 34+0 und 36+6 SSW. Insgesamt wurden neun Totgeburten (>24+0 SSW) registriert. Kontrovers diskutiert wird derzeit, ob die erhöhte Rate zu früher Geburten eine direkte Folge der SARS-CoV-2-Infektion oder Konsequenz der mütterlichen Erkrankung und damit eher iatrogen bedingt ist.  SARS-CoV-2 und das Neugeborene Übertragung auf das Neugeborene Während in der Anfangsphase der Pandemie Hinweise für das Vorhandensein von SARS-CoV-2 im Fruchtwasser, Vaginalsekret bzw. Nabelschnurblut fehlten [20] und damit eine prä- bzw. intranatale Transmission eher unwahrscheinlich erschien, wurde in späteren Arbeiten SARS-CoV-2 sowohl im Nabelschnurblut als auch im Vaginalsekret und im Fruchtwasser nachgewiesen. Letztlich spricht der Nachweis von SARS-CoV-2-IgM-Antikörpern im neonatalen Blut auch für einen intrauterinen Übertritt des Virus. Allerdings findet sich nur in seltenen Fällen eine, meist auch nur kurzzeitige, SARS-CoV-2-Virämie, womit das Risiko der hämatogenen Transmission als niedrig einzuschätzen ist. In einem systematischen Review von 20 Studien, die 240 Frauen inkludiert haben, fand sich eine vertikale Transmissionsrate von lediglich 4 % [9]. Trotzdem sind aber auch Fälle mit hoher mütterlicher Virämie beschrieben, bei denen ein SARS-CoV-2-Nachweis in der Plazenta und bei dem Neugeborenen gelang. Kontrovers wird aktuell noch die Rolle des angiotensin-converting-enzyme 2 receptor (ACE2R) und der transmembrane protease serine 2 (TMPRSS2) im Synzytiotrophoblasten bei dem plazentaren Transfer diskutiert. Wenngleich die potenzielle Gefahr einer pränatalen Transmission besteht, scheint sie sich selten zu realisieren. In großen neonatalen Kollektiven hatten nur weniger als 5 % der Neugeborenen einen positiven SARS-CoV-2-Nachweis, wobei insbesondere Kinder betroffen waren, deren Mütter eine Woche vor der Geburt positiv auf SARS-CoV-2 getestet wurden [19]. Im CRONOS-Register hatten lediglich 14 Neugeborene einen positiven SARS-CoV-2-PCR-Nachweis. Bei 267 Neugeborenen wurde ein SARS-CoV-2-Antikörpertest durchgeführt, bei 82 Kindern konnten Antikörper nachgewiesen werden.  Eine peri- oder postnatale Infektion wurde ebenfalls beschrieben [21]. Allerdings ist die Infektionsrate durch eine Geburt per Sectio caesarea nicht niedriger [22]. Unter Abwägung von Vorteilen und potenziellen Nachteilen sollten sowohl Stillen als auch rooming-in mit der Mutter bei gesunden und am Termin geborenen Kindern nicht verhindert werden [23–25]. Neonatale Erkrankungen In einer Metaanalyse von 176 publizierten Fällen einer neonatalen Infektion entwickelte etwas mehr als die Hälfte der Neugeborenen COVID-19. Folgende Symptome fanden sich bei diesen Kindern: Fieber (44 %), gastrointestinale (36 %), respiratorische (52 %) und neurologische (18 %) Manifestationen [21]. Abgesehen von den Folgen, die sich aus der Frühgeburtlichkeit ergeben, ergaben sich keine schweren neonatalen Konsequenzen aus der mütterlichen Infektion [26].  Management der Neugeborenen Verschiedene kleinere Studien legen nahe, dass die Rate der Neugeborenen, die auf einer neonatologischen Intensivstation betreut werden mussten, bei Müttern mit COVID-19 erhöht ist. So wurden knapp 10 % der am Termin geborenen Kinder auf eine Intensivstation aufgenommen, wobei jedoch der Grund nicht spezifiziert wurde [19]. Auch im CRONOS-Register wurden 149 Neugeborene nach der Geburt auf der Intensivstation betreut, allerdings hatten lediglich 62 davon eine Atemunterstützung. Stillen des NeugeborenenIn der Anfangsphase der Pandemie wurde kontrovers diskutiert, ob das Stillen durch SARS-CoV-2-positive Mütter für die Neugeborenen ein erhöhtes Infektionsrisiko darstellt [27]. Mittlerweile konnte in verschiedenen Untersuchungen SARS-CoV-2 in der Muttermilch nachgewiesen werden [28–30]. Gleichzeitig fanden sich jedoch – bei etwas länger zurückliegender Infektion – auch SARS-CoV-2-Antikörper in der Milch. Ein kritischer Vergleich verschiedener Vorgehensweisen legt nahe, dass die Vorteile des Stillens potenzielle Risiken einer neonatalen Infektion deutlich überwiegen [21]. Dementsprechend empfehlen die meisten wissenschaftlichen Fachgesellschaften das Stillen auch für SARS-CoV-2-positive Mütter [24, 25, 31].  Da der Hauptübertragungsweg des Virus auf das Neugeborene während des Stillens die maternale Tröpfchen- bzw. Aerosolbildung darstellt, wird empfohlen, dass SARS-CoV-2-positive Frauen beim Stillen die empfohlenen Hygieneregeln (inklusive Mund-Nasen-Schutz) einhalten und damit das Risiko einer Infektion reduzieren. Impfung während der Schwangerschaft Zurzeit sind verschiedene COVID-19-Impfstoffe verfügbar und in Deutschland zugelassen. Diese Impfstoffe wurden bisher noch nicht ausreichend an Schwangeren getestet. Damit fehlen belastbare Daten zur Anwendung dieser Impfstoffe in der Schwangerschaft. Daher kann eine generelle Impfung aller Schwangeren derzeit noch nicht empfohlen werden, vielmehr liegt die Entscheidung über die Anwendung des Impfstoffs – in enger Absprache mit einem Arzt – bei der Schwangeren.  Im persönlichen Beratungsgespräch ist auf die individuellen und schwangerschaftsspezifischen Risiken einer SARS-CoV-2-Infektion einzugehen, gleichzeitig sind aber auch das Fehlen von Langzeitstudien und die individuellen Risiken und Nutzen einer COVID-19-Impfung zu thematisieren. Dabei spielt das Abwägen individueller Risiken gegenüber potenziellen Risiken eine wichtige Rolle. Potenzielle Vorteile bzw. mögliche Nebenwirkungen Insbesondere Schwangere mit Vorerkrankungen und einem damit einhergehenden hohen Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 oder Schwangere mit hohem Expositionsrisiko gegenüber einer SARS-CoV-2-Infektion könnten von der Impfung profitieren. Tierexperimentelle Untersuchungen zu mRNA-Impfstoffen fanden keine nachteiligen Auswirkungen auf die weibliche Fertilität, die embryonale/fetale oder die postnatale Entwicklung. Aktuell werden Beobachtungsdaten von geimpften Schwangeren gesammelt und ausgewertet.  Eine Infektion der Schwangeren oder des Fetus mit SARS-CoV-2 durch die Impfung erscheint aktuell nicht möglich, da die verfügbaren Impfstoffe keine replikationsfähigen Viren enthalten. Auch eine Beeinflussung der embryonalen oder fetalen Entwicklung durch die applizierte mRNA ist nicht zu erwarten. Die mRNA ist überwiegend in der Einstichstelle selbst oder den drainierenden Lymphknoten zu finden und für circa 72 Stunden nachweisbar. Damit bleibt es fraglich, ob signifikante Mengen die Plazenta erreichen und sogar die Plazentaschranke passieren. Ein Einbau der mRNA in das fetale Genom ist nicht plausibel. Pathophysiologische Überlegungen lassen vermuten, dass bei schwangeren Frauen mit einer ähnlich hohen Wirksamkeit der Impfung zu rechnen ist, wie es für andere Erwachsene beschrieben wurde. Außerdem werden sich die Nebenwirkungen einer Impfung gegen COVID-19 bei Schwangeren nicht von den Nebenwirkungen Nichtschwangerer unterscheiden. Damit legen die Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Perinatale Medizin nahe, dass „in informierter partizipativer Entscheidungsfindung nach Ausschluss allgemeiner Kontraindikationen … die Impfung schwangerer Frauen gegen SARS-CoV-2 möglich (ist). Um Schwangere indirekt zu schützen, sollen zudem enge Kontaktpersonen von Schwangeren, insbesondere deren PartnerInnen sowie Hebammen und Ärzte priorisiert geimpft werden.“  Impfungen bei Frauen mit Kinderwunsch Auch für Frauen mit Kinderwunsch scheint eine Impfung möglich zu sein, aktuell liegen keine Hinweise dafür vor, dass mRNA-Impfstoffe die Fertilität beeinträchtigen. Vielmehr kann eine rechtzeitige Impfung die Gefahren einer COVID-19-Infektion während der Schwangerschaft minimieren. Aktuell gibt es keine Hinweise dafür, dass eine Schwangerschaftsverhütung nach einer Impfung indiziert wäre. Auswirkungen auf den Fetus Die – im Rahmen einer Infektion oder einer Impfung gebildeten – mütterlichen Antikörper stellen einen potenziellen Infektionsschutz des Säuglings dar. Dementsprechend fand sich eine Korrelation von mütterlichen und neonatalen IgG-Antikörpern gegen SARS-CoV-2. Demnach scheint auch für SARS-CoV-2 eine Nestimmunität einen Schutz für den Säugling darzustellen. Sonstige kurz- und langfristige Auswirkungen der Pandemie für Schwangere und deren Neugeborene Reduktion von Kontakten Die Einschränkungen von persönlichen Kontakten zur Reduktion der Ansteckung und Eindämmung der Pandemie hat vielfältige Nebenwirkungen, die sich auch bei Schwangeren bzw. jungen Familien bemerkbar machen. So wurden für Schwangere mehr Ängstlichkeit und Depressivität während der SARS-CoV-2-Pandemie beschrieben, wobei nicht nur SARS-CoV-2-positiv getestete Frauen betroffen waren. Daher sollte im Rahmen der Betreuung während der Schwangerschaft und des Wochenbettes ein besonderes Augenmerk auf psychische Besonderheiten gelegt werden. Außerdem scheint pandemiebedingt die Inanspruchnahme von Vorsorgeuntersuchungen, aber auch schwangerschaftsspezifischen Notfallkonsultationen rückläufig zu sein. Auch die Restriktionen bezüglich der Möglichkeit, das zu früh oder krank geborene Kind zu besuchen, wurde in den Auswirkungen umfangreich diskutiert [32]. Masken und neonatale Entwicklung Die visuelle Interaktion spielt bei der kindlichen Entwicklung eine wichtige Rolle, insbesondere die Reaktion auf mimische Äußerungen ist in den ersten Wochen und Monaten nach der Geburt eine maßgebliche Informationsquelle. Insbesondere zu früh oder krank geborene Kinder, die während der ersten Lebenswochen einer stationären Behandlung bedürfen, sind während dieser Zeit nahezu ausschließlich mit Gesichtern konfrontiert, bei denen ein Teil (Gesicht und Mund) bedeckt ist und damit für die Mimik nicht zur Verfügung steht. Welche Konsequenzen sich daraus für die langfristige Entwicklung ergeben, ist bisher noch nicht weiter untersucht. Durch SARS-CoV-2 ausgelöste Inflammation und langfristige Schäden Die durch SARS-CoV-2 ausgelöste Infektion führt nicht nur zu einer direkten viralen Schädigung, sondern löst eine komplexe Immunreaktion aus. Die damit verbundenen Prozesse werden aktuell für die schweren Verläufe von COVID-19 angeschuldigt; entsprechende immunmodulatorische Therapieansätze scheinen diese Vermutung zu stützen. Im Zusammenhang mit Schwangerschaft und fetaler Entwicklung wird daher auch diskutiert, ob die gestörte immunologische Homöostase einen Einfluss auf die fetale Entwicklung hat. So wäre – in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Infektion während der fetalen Entwicklung – ein Einfluss auf die fetale Gehirnentwicklung zu erwarten, der sich später in externalisierenden Auffälligkeiten (Infektion im ersten Trimester) oder internalisierender Symptomatik (Infektion im dritten Trimester) manifestiert [33]. Letztlich wird auch die Rolle der ACE2-Rezeptoren, mit denen SARS-CoV-2 interagiert, für die Entstehung von kardiovaskulären Erkrankungen diskutiert [33].      ReferenzenVergara-Merino L, Meza N, Couve-Pérez C et al. Maternal and perinatal outcomes related to COVID-19 and pregnancy: overview of systematic reviews. Acta Obstet Gynecol Scand. 2021 Feb 9. doi: 10.1111/aogs.14118. Epub ahead of print.Pecks U, Kuschel B, Mense L, Oppelt P, Rüdiger M. Pregnancy and SARS-CoV-2 Infection in Germany-the CRONOS Registry. Dtsch Arztebl Int 2020; 117(49): 841–2.Wray S, Arrowsmith S. The physiological mechanisms of the sex-based difference in outcomes of covid19 infection. 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Mario Rüdigermario.ruediger@uniklinikum-dresden.de              Prof. Dr. med. Ulrich Pecksulrich.pecks@uksh.de              aus connexiplus 1-2021 KARDIORENALE ACHSENephrologie, Diabetologie, Kardiologie, Lipidologie, Biomarker, ErnährungSCHWERPUNKT: COVID-19      TITELBILD Copyright:  Science Photo Library / Ktsdesign, Sebastian Kaulitzki. Gestaltung: Jens Vogelsang        
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