Neue Subphänotypen des Diabetes und ihre Komplikationenvon Oana Patricia Zaharia, Düsseldorf  Beim Diabetes mellitus handelt es sich um eine heterogene Erkrankung, die sich unter anderem in den Ursachen, dem Krankheitsverlauf sowie dem Risiko für die Entwicklung von Komplikationen unterscheidet. Bisherige Klassifikationen umfassen Hauptformen des Diabetes (Typ-1- und Typ-2-Diabetes), die sich in Bezug auf Insulinsekretion und Insulinsensitivität unterscheiden [1, 2]. Eine schwedische Arbeitsgruppe schlägt jetzt eine neue Einteilung des Diabetes mellitus vor, die möglicherweise helfen könnte, Patienten genauer zu charakterisieren und gezieltere Diagnose- und Therapieverfahren zu wählen [3]. Mithilfe einer Clusteranalyse werden dabei Patienten mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes in fünf Subgruppen eingeteilt. Patienten mit Gestations­diabetes oder anderen spezifischen Diabetesformen wurden nicht berücksichtigt, da bei diesen Gruppen spezielle physiopathologische Hintergründe vorliegen. Ähnlich wie die klassische Einteilung in Typ-1- und Typ‑2-Diabetes berücksichtigt auch die schwedische Forschergruppe bei ihrer neuen Einteilung der Diabetestypen Indizes für die Insulinsekretion und Insulinsensitivität, schloss jedoch auch weitere einfache anthropometrische und klinische Parameter mit ein. So basiert die Einteilung der Cluster auf sechs Variablen: dem Vorhandensein von diabetesrelevanten Autoantikörpern, dem Alter bei Diagnose, Body-Mass-Index (BMI), HbA1c-Wert und Schätzungen der Betazellfunktion anhand des Homeostasis Model Assessments (HOMA-B) und der Insulinresistenz (HOMA-IR). Die HOMA-Indizes lassen sich aus Nüchtern-Blutglukose und Nüchtern-C-Peptid berechnen [4]. Fünf Diabetes-Subtypen Daraus ergab sich eine mögliche Einteilung in fünf Diabetes-Subtypen [5], welche sich unter anderem hinsichtlich des Risikos für die Entwicklung von Folgeerkrankungen unterschieden. Während es bereits Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen einer Clusterzuordnung und dem Risiko für Nephropathie und Herz-Kreislauf-Erkrankungen gibt [5], wurde die Risikostratifizierung für diabetische Neuropathie und nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFL) bislang nicht angesprochen. NAFL wird häufig in Zusammenhang mit Diabetes gebracht und hat sich als Hauptrisikofaktor für Lebererkrankungen im Endstadium, aber auch als Prädiktor für kardiovaskuläre Erkrankungen herausgestellt [6, 7]. Bemerkenswerterweise steigt die Mortalität mit zunehmendem Fibrosestadium exponentiell an [8]. Diese neue Clusterzuordnung zielt darauf ab, eine geschichtete, maßgeschneiderte Behandlung nach dem Konzept der Präzisionsmedizin zu entwickeln [9, 10]. Die neue Clustereinteilung kann wichtige Auswirkungen nicht nur auf die Diagnose und das Management des Diabetes haben, sondern auch auf die Vorhersage von diabetesbedingten Komorbiditäten und das Risiko für Diabeteskomplikationen. Diese Hypothese muss aber in prospektiven klinischen Studien geprüft werden. Aus diesem Grund wurde in der Deutschen Diabetes-Studie [11] der Clustering-Algorithmus angewandt und die Risikostratifizierung für NAFL und diabetische Neuropathie getestet [12]. Klinische und metabolische Merkmale der fünf Diabetes-Cluster Durch Anwendung des Algorithmus wurden drei schwerere und zwei milde Diabetesformen ermittelt. Die Abbildungen 1 und 2 zeigen die Verteilung der Studienpopulation in die vorgeschlagenen Cluster sowie die klinischen und metabolischen Merkmale der Cluster. Cluster 1 entspricht im Wesentlichen dem klassischen Typ-1-Diabetes und zeichnet sich insbesondere durch positive Glutamat-Decarboxylase(GAD)-Antikörper, einen geringen BMI sowie einen Krankheitsbeginn im jungen Alter aus und wird als „schwerer Autoimmundiabetes“ (SAID) bezeichnet. Cluster 2, der „schwere Insulinmangeldiabetes“ (SIDD) ähnelt in seinen Merkmalen dem Cluster 1, weist jedoch keine GAD-Antikörper auf. Vor allem Patienten dieser beiden Cluster wurde Insulin verordnet – zum einen aufgrund einer unzureichenden Stoffwechselkontrolle und des Nachweises von Autoantikörpern (Cluster 1) und zum anderen aufgrund der Betazelldysfunktion (erniedrigter HOMA-B) (Cluster 2). Demgegenüber finden sich im Cluster 3, dem „schweren insulinresistenten Diabetes“ (SIRD), eine ausgeprägte Insulinresistenz (hoher HOMA-IR) und ein hoher BMI. Cluster 4 und 5 wiederum gehören zu den milder verlaufenden Diabetesformen. So wird Cluster 4 als „milder adipositasbedingter Diabetes“ (MOD) bezeichnet. Seine typischen Merkmale sind bestehendes Übergewicht, aber keine ausgeprägte Insulinresistenz. Einen nur gering erhöhten BMI und HbA1c-Wert sowie ein höheres Alter bei Diagnose zeigen Patienten im Cluster 5, dem „milden altersbedingten Diabetes“ (MARD). Nichtalkoholische Fettlebererkrankung  Der Leberfettgehalt war bei SIRD-Patienten zu Studienbeginn am höchsten, ein Merkmal, das auch zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung nach fünf Jahren noch vorlag. Der Fettleber-Index (FLI) blieb bei Patienten mit SIRD analog am höchsten, doch unterschied sich das Progressionsmuster (FLI) zwischen den Clustern, wobei der höchste mittlere Anstieg im SIDD-Cluster vorlag (9,9 vs. 2,7 (SAID), 3,1 (SIRD), 0,2 (MOD) und 8,9 (MARD). Indizes (APRI- und NAFLD-FS-Scores) wurden verwendet, um die Leberfibrose zu quantifizieren, und beide Tests zeigten bei Patienten mit SIRD die höchste Ausprägung der Leberfibrose zu Studienbeginn. Nach fünf Jahren war die Fibrose (NAFLD-FS >0,6) bei SIRD-Patienten (21 %) am stärksten ausgeprägt im Vergleich zu SAID-Patienten (10 %), SIDD-Patienten (0 %), MOD-Patienten (16 %) und MARD-Patienten (11 %). Querschnittsanalysen zeigten, dass Patienten mit Typ-2-Diabetes häufig einen erhöhten Leberfettgehalt aufweisen [13], der auch mit einer erhöhten Insulinresistenz einhergeht. Die Beziehung zeigte auch eine mögliche genetische Verbindung, bei der der TM6SF2-Genpolymorphismus [14], der normalerweise mit einer nichtalkoholischen Fettlebererkrankung assoziiert ist, in einer früheren Studie mit SIRD assoziiert war [5]. In unserer Studie [12] war der Leberfettgehalt bei SIRD am höchsten, und während er bei MOD über einen Zeitraum von fünf Jahren am stärksten anstieg, blieb er auch nach fünf Jahren bei SIRD am höchsten, was darauf hindeutet, dass die Insulinresistenz im Hinblick auf die NAFL-Progression eine wichtigere Rolle spielt als das Körpergewicht. Mechanistisch könnte dies mit einer gestörten mitochondrialen Biogenese zusammenhängen, die mit dem Fortschreiten der NAFL zusammenhängt [15]. Diabetische Neuropathie Diabetische Neuropathie war ein weiterer Aspekt, der in der Studienpopulation untersucht wurde. Die höchste Prävalenz sowohl für eine distal-symmetrische Polyneuropathie (DSPN) als auch für eine kardiovaskuläre autonome Neuropathie (KAN) wiesen zu Studienbeginn Patienten mit SIDD auf. Eine DSPN war am häufigsten bei SIDD (40 %) im Vergleich zu SAID (8 %), SIRD (17 %), MOD (11 %) und MARD (15 %). Es scheint, dass Insulinmangel oder Hyperglykämie wichtige Auslöser der diabetischen Neuropathie sind – sowohl der DSPN als auch einer KAN –, da die höchste Prävalenz bei SIDD beobachtet wird. In diesem Cluster war der HbA1c-Wert am höchsten und die Insulinsekretion am niedrigsten. Es wurde spekuliert, dass ein Mangel an Insulin die Zellschädigung fördert [16, 17]. Nichtsdestotrotz konnte eine Therapie mit Insulin und/oder anderen glukosesenkenden Medikamenten, die die Glukosehomöostase bei SIDD-Patienten zum Zeitpunkt der Folgeuntersuchung wieder ausbalancierte, die neuronale Signalübertragung und die Nervenfunktion bei diesen Patienten nicht wiederherstellen. Daher können SIDD-Patienten von diagnostischen Instrumenten zur Früherkennung von (prä-)diabetischer Neuropathie und zur Vorbeugung wichtiger klinischer Folgen wie Schmerzen, Fußgeschwüren und autonomen Dysfunktionen, die mit erheblicher Morbidität und Mortalität verbunden sind, profitieren [18]. Fazit Zusammenfassend zeigte unsere Studie, dass Patienten mit Diabetes eine breite Palette von Stoffwechselmerkmalen aufweisen, die die Klassifizierung in Cluster ermöglichen, basierend auf Autoimmunität, Alter, BMI, Betazellfunktion und Insulinsensitivität als primären ätiologischen Parametern im Zusammenhang mit dem Auftreten von Diabetes. Die Cluster weisen ein unterschiedliches Risikomuster für Diabeteskomplikationen auf und zeigen insbesondere, dass Patienten mit SIRD häufiger an Nephro­pathie, NAFL und Leberfibrose leiden und Patienten mit SIDD häufiger an DSPN und KAN. Unsere Studie, bei der ein neuer Clustering-Algorithmus zum Einsatz kommt, ebnet den Weg für eine gezielte Prävention der diabetischen Neuro­pathie bei SIDD und für eine optimierte Therapie von NAFL bei SIRD.     ReferenzenWorld Health Organization 2019. Classification of diabetes mellitusAmerican Diabetes Association. 2. Classification and Diagnosis of Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes. Diab Care 2018;41:S13-s27van Gemert T, Zaharia OP, Roden M, Müssig K. Die 5 Cluster des Diabetes–eine neue/alternative Klassifikation? Diabetes aktuell 2019;17:178–183Wallace TM, Levy JC, Matthews DR. Use and abuse of HOMA modeling. Diab Care 2004; 27: 1487–1495Ahlqvist E, Storm P, Karajamaki A et al. 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