Komplementsystem und NiereWas ich schon immer über Komplement (bei Nierenerkrankungen) wissen wolltevon Kerstin Amann, Erlangen   Das Komplementsystem ist als Bestandteil des angeborenen Immunsystems ein phylogenetisch sehr altes und über die meisten Spezies auch sehr gut konserviertes System, welches an der Abwehr gegen Mikro­organismen, der Aktivierung des adaptiven Immunsystems sowie der Beseitigung von apoptotischen Zellen beteiligt ist. Neben diesen physiologischen Funktionen ist das Komplementsystem beziehungsweise seine Fehlregulation aber auch wesentlich an der Pathogenese von systemischen Erkrankungen wie dem atypischen hämolytisch urämischen Syndrome (aHUS), aber auch von verschiedenen primären Nierenerkrankungen wie z. B. den immunkomplex- oder komplementvermittelten Glomerulonephritiden beteiligt [1].  Insbesondere durch Immunkomplexablagerungen oder bei Gewebeschäden kommt es zu einer Aktivierung des Komplementsystems im Blut, wobei je nach auslösendem Signal einer der drei Komplementwege primär oder aber mehrere Wege in Kombination aktiviert werden. Zu den Nierenerkrankungen, bei denen in den letzten Jahren eine entscheidende pathophysiologische Rolle des Komplementsystems nachgewiesen werden konnte, zählen verschiedene Glomerulonephritiden (GN) [2, 3], die renale thrombotische Mikroangiopathie (TMA) [4], aber, wie jüngst gezeigt, auch der Ischämie-Reperfusionsschaden der Niere und Komponenten der zellulären und humoralen Abstoßung bei Nierentransplantation [5–7] (Abbildung 1).  Die derzeitige Bedeutung des Komplementsystems für die Nephrologie beruht ganz wesentlich auf den pathophysiologischen und therapeutischen Erkenntnissen der letzten Jahre aus klinischen und genetischen Studien bei Kindern mit aHUS, der prototypischen Erkrankung einer Überaktivierung des alternativen Komplementweges. Die hierbei gefundenen Mutationen und assoziierten Pathomechanismen führten letztlich zu der Entwicklung und dem erfolgreichen klinischen Einsatz eines Hemmers von C5b-9, des terminalen Schrittes in der Komplementkaskade, der lokal für den Gewebsschaden verantwortlich ist. In der Folge wurden, auch angesichts des rasanten technologischen Fortschritts, weitere systemische und renale Erkrankungen identifiziert, bei denen es aufgrund einer Mutation im Komplementsystem mit entsprechender Prädisposition bei zusätzlich auftretenden Schädigungsreizen unter anderem durch Infekte oder hormonelle Veränderungen bei den Patienten zum Krankheitsausbruch kommt. Auch wurde mit der C3-Glomerulopathie (C3GN) eine neue Krankheitsentität definiert, der ebenfalls eine Überaktivierung des alternativen Komplementweges zugrunde liegt. Auch bei renalen Erkrankungen wie der Nierenbeteiligung bei Diabetes mellitus [8], arteriellem Hypertonus [9] und ANCA-Vaskulitis [10], bei deren Pathogenese man bis vor kurzem das Komplementsystem für irrelevant hielt, gibt es neue experimentelle und klinische Daten zu einer pathophysiologisch wichtigen Rolle des Komplementsystems. Auch diese Daten haben zu klinischen Studien mit Hemmern des Komplementsystems geführt [11, 12]. Durch das zunehmende Wissen über die Regulation und Beeinflussbarkeit der unterschiedlichen Komplementwege, aber auch durch die Entwicklung zahlreicher pharmakologischer Hemmsubstanzen des Komplementsystems hat der Stellenwert des Komplementsystems in der Nephrologie in den letzten Jahren stark zugenommen und dazu geführt, dass das Komplementsystem derzeit zweifellos eines der Hot Topics in der Nephrologie ist.Besonderheiten der drei Komplementaktivierungswege und assoziierte Nierenerkrankungen 1. Klassischer WegKlassisch, das heißt eine immunkomplexvermittelte Aktivierung der Komplementkaskade, wie bei den Immunkomplex-GN (membranoproliferative Glomerulonephritis oder Lupusnephritis oder antikörpervermittelten Transplantatabstoßung [ABMR]), bei der das Komplement-Spaltprodukt C4d als Aktivierungsmarker des klassischen Komplementweges verwendet wird.2. Lektin-WegDer Lektin-Weg ist der jüngste, vor etwas mehr als 20 Jahren erstmals beschriebene, bislang am wenigsten untersuchte Weg der Komplementaktivierung, von dem man bis vor kurzem noch dachte, er würde praktisch ausschließlich durch Lektinmotive auf Erregeroberflächen aktiviert [13]. In den letzten Jahren gibt es zu diesem Aktivierungsweg jedoch neue pathophysiologische Befunde, die eine darüberhinausgehende bedeutsame Rolle bei verschiedenen glomerulären Erkrankungen nahelegen. Hier ist auch der renale Ischämie/Reperfusionsschaden bei Nierentransplantation zu nennen, bei der die Tubuluszellen einen Schaden erleiden, der wesentlich durch Komplementfaktoren vermittelt wird [14–19]. Durch ergänzende In-vitro-Untersuchungen konnte eine zentrale Rolle der Aktivierung und Überexpression von Collectin-11 auf Tubulus­epithelzellen [20–22] gezeigt werden. Collectin-11 wirkt profibrotisch und ist daher möglicherweise für die Entstehung von Tubulusatrophie und interstitieller Fibrose im Nachgang einer tubulären Schädigung beteiligt. Diese Erkenntnisse mündeten in die Entwicklung von selektiven Hemmern des Lektin-Wegs, die bereits in experimentellen [23, 24] und ersten klinischen Studien auch in der Nephrologie Anwendung finden.3. Alternativer WegDer alternative Weg steht für eine nicht über den klassischen immunkomplexvermittelten Weg laufende, ständige Aktivierung der Komplementkaskade, wobei die Aktivierung durch verschiedene spezifische Hemmer wie Faktor H, I, B, D und andere in ihrer Aktivität limitiert wird. Fallen diese bremsenden Faktoren weg oder sind sie in ihrer Funktion gestört, kommt es zu einer Aktivierung des alternativen Komplementweges, die sich an der Niere in spezifischen Erkrankungen wie einer TMA bei aHUS oder einer C3-GN manifestieren kann. Für die Praxis ist es wichtig, zu berücksichtigen, dass es auch Überschneidungen der Aktivierungswege in der Pathogenese von Erkrankungen gibt. Was dazu führt, dass bestimmte Nierenerkrankungen nicht immer sicher in die klassische oder alternative Komplementschiene eingeordnet werden können und sich variierende klinische Verläufe ergeben. Für diese seltenen, aber für die Betroffenen extrem relevanten Erkrankungen, ist es daher umso wichtiger, die Erkrankungsfälle mit ihren Besonderheiten in einem Register zu sammeln, um hieraus neue Erkenntnisse aber auch praktisch relevante Empfehlungen ziehen zu können. Aus der Nephrologie des Universitätsklinikums Dresden (Prof. Dr. Hohenstein, Prof. Dr. Hugo) wurde vor einigen Jahren für das Erkrankungsspektrum MPGN-C3-GN ein klinisches Register initiiert (www.C3Gnet.de). In Weiterführung dieser Arbeit ist derzeit eine interdisziplinäre Arbeitsgruppe der DGfN unter Federführung von Prof. Dr. Hohenstein dabei, einen Standard für das Erkrankungsspektrum MPGN-C3-GN zu entwickeln, der diagnostische und therapeutische Aspekte berücksichtigt und im nächsten Jahr publiziert werden soll.C3-GN und monoklonale Gammopathie renaler Signifikanz (MGRS) Wie in zahlreichen jüngeren Studien gezeigt werden konnte, liegt bei mindestens einem Drittel der älteren Patienten mit C3-GN eine monoklonale Gammopathie vor, die mutmaßlich verantwortlich für die Überaktivierung des alternativen Komplementweges und damit die Entstehung dieser Erkrankung im Sinne einer monoklonalen Gammopathie renaler Signifikanz (MGRS) ist [25]. Pathophysiologisch wird dies dadurch erklärt, dass Leichtketten beziehungsweise deren Fragmente oder Dimere entweder C3 direkt aktivieren oder als Autoantikörper gegen Hemmsubstanzen wie den Faktor H wirken können [26, 27] . Bei älteren Patienten mit C3-GN sollte klinisch daher immer an eine MGRS und eine zugrunde liegende monoklonale Gammopathie gedacht beziehungsweise diese ausgeschlossen oder gegebenenfalls therapiert werden, da eine spezifische Therapie des zugrunde liegenden B-Zell-Klons das Nierenüberleben signifikant verbessert [28].      ReferenzenBrown KM, Sacks SH, Sheerin NS. Mechanisms of disease: the complement system in renal injury – new ways of looking at an old foe. Nat Clin Pract Nephrol 2007; 3: 277–86.Borza DB. Glomerular basement membrane heparan sulfate in health and disease: A regulator of local complement activation. Matrix Biol 2017; 57–8: 299–310.Daha MR, van Kooten C. Role of complement in IgA nephropathy. J Nephrol 2016; 29: 1–4.Palomo M, Blasco M, Molina P et al. Complement activation and thrombotic microangiopathies. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14(12): 1719–32.Asgari E, Zhou W, Sacks S. Complement in organ transplantation. 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