Was verbindet Parkinson und Diabetes? Häufige Krankheiten wie Diabetes mellitus, koronare Herzerkrankung, Alzheimer-Demenz und rheumatoide Arthritis, aber auch der seltenere Morbus Parkinson könnten auf zellulärer Ebene ähnliche beziehungsweise gemeinsame pathogenetische Mechanismen aufweisen. Darauf wies der Genetiker Professor Rudi Balling von der Universität Luxemburg bei einem Vortrag im Rahmen des Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) in Stuttgart hin. So lässt sich häufig eine mitochondriale Dysfunktion zeigen. Bei Parkinson finden sich in einem Drittel der Fälle genetische Veränderungen, die die mitochondriale Funktion beeinflussen. Außerdem ist bekannt, dass Diabetiker um über 30 % häufiger an Parkinson erkranken als Menschen mit gesundem Stoffwechsel [1]. Besteht hier ein Zusammenhang, etwa eine gemeinsame Vorstufe? Dies ist noch nicht bekannt, so Balling. Dennoch stellen sich interessante Fragen. So wirken einige orale Antidiabetika neuroprotektiv [2, 3], wobei der Mechanismus noch unklar ist. Außerdem ist der Stoffwechsel von Dopamin und Insulin eng verflochten. Dopamin ist auch am Glukosestoffwechsel beteiligt [4] und Insulin auch an der Ausschüttung von Dopamin [5]. „Hier ist eine Kreuzverschaltung, die erheblich stärker ist als das, was ich zumindest erwartet hatte“, meint Balling. Enzyme, wie die Proteinkinase AKT, spielen in der Signaltransduktion für Insulin und für Dopamin eine Rolle.  Genexpression in regulatorischen T-Zellen Ballings Arbeitsgruppe hat sich insbesondere für neuroinflammatorische Prozesse interessiert – nicht nur für die Mikroglia im Gehirn, sondern auch für die peripheren Prozesse mit regulatorischen T-Helfer- und T-Effektorzellen. In einem breiten Ansatz wurden aus dem Blut von gesunden Menschen naive T-Zellen isoliert, dann in vitro stimuliert und je nach Wachstumsfaktor in Richtung regulatorische T-Zellen getrieben. Der biologische Weg von der naiven zur differenzierten regulatorischen T-Zelle wurde dabei in einem Transkriptum alle 20 Minuten (high density, high frequency) über sechs Stunden dokumentiert. In einer Zeitreihenanalyse wurden dann korrelierende Gene bestimmt und untersucht, welche am weitesten hinauf- oder herunterreguliert waren. Zusätzlich wurden korrespondierende Ergebnisse aus der Literatur untersucht. Es entstand ein Ranking von 20 priorisierten Genen, die Hälfte waren T-Regulatoren. Das Gen DJ1 und die Pyruvatdehydrogenase Eines der identifizierten Gene ist DJ1, auch als PARK7 bezeichnet. Von allen bekannten familiären Parkinson-Genen wird dieses in humanen T-regulatorischen Zellen am höchsten exprimiert.  In einem langwierigen Prozess von zwei Jahren wurde die Biochemie des DJ1 analysiert. An welche Proteine bindet es (Protein-Protein-Interaktion)? Die überraschende Antwort: Der Binder mit der höchsten Affinität war PDH, die Pyruvatdehydrogenase. „Die PDH ist das Schalt-Enzym zwischen der Glykolyse und dem TCA-Zyklus (Citratzyklus oder Krebs-Zyklus), und da wird’s spannend“, so Balling. PDH ist der Schlüssel, um das in der Glykolyse entstehende Pyruvat aus dem Zellplasma in die Mitochondrien zu befördern, wo dann die Energiegewinnung im TCA-Zyklus abläuft. „Wenn etwas im Pyruvatstoffwechsel und damit im TCA-Zyklus passiert – Vorsicht, hier ist pathogenetisches Potential!“ So haben etwa Kinder mit PDH-Mutationen eine Neurodegeneration, verbunden mit einer Lactatazidose.PDH sowie weitere Enzyme sowohl in der Glykolyse als auch im TCA-Zyklus benötigen einen Kofaktor, nämlich Thiamin – Vitamin B1. Dazu gehört unter anderem die branched-chain amino acid dehydrogenase. Der relativ schnelle Anstieg verzweigtkettiger Aminosäuren als frühes Warnzeichen bei Diabetes geht vermutlich auf dieses Enzym zurück.  PDH und die mitochondriale Membran Die mitochondriale Membran ist doppellagig, das bedeutet, dass der Transport von Substanzen zwei Membranen überwinden muss. Der Transport durch die äußere Membran funktioniert mittels eines VDAC (voltage dependent anion channel), für die innere Membran ist der MPC (mitochondrial pyruvate carrier) notwendig. Es gibt inzwischen eine Reihe von Hinweisen, so Balling, dass Neurodegeneration die Folge eines gestörten Transports in beiden Membrananteilen ist. Hier könnte sich ein Ansatz bieten, bei einzelnen Patienten (oder vielleicht sogar in der Gesamtbevölkerung) den Pyruvatmetabolismus mit den beteiligten Enzymen genau zu untersuchen und auch nach kompensatorischen Mechanismen zu schauen. „Das ist dann die nächste Front: Wer ist denn resistent gegenüber bestimmten genetischen oder durch die Umwelt getriggerten Erkrankungen?“ Eine aktuelle Arbeit [6] hat den Flux verschiedener Komponenten im Gehirnstoffwechsel von Parkinson-Patienten gemessen. Es zeigte sich erstens ein vermehrter Flux vom Pyruvat hin zum Lactat, was die Lactatazidose erklären dürfte und zweitens eine Aktivierung des GABA-Shunts: Bei verminderter Aktivität der AKG (Alpha-Ketoglutaratdehydrogenase) entwickelt sich ein „Umweg“ über Glutamat und GABA zum Succinat, das dann wieder in den TCA-Zyklus zurückgeführt wird. „Wenn sowohl die PDH als auch die AKG nicht optimal funktionieren, dann müssen im Citratzyklus alle Wege mobilisiert werden, um doch noch Substrat für die Energiegewinnung über ATP zu generieren.“ Diesen Prozess nennt man Anaplerosis (Auffüllen).  Eines der beteiligten Enzyme im GABA-Shunt, die Glutamat-Decarboxylase (GAD) ist übrigens bei der Autoimmunreaktion des Typ-1-Diabetes ein Ziel der Antikörper. „Wir sollten uns mal bei verschiedenen Erkrankungen den GABA-Shunt anschauen“, meinte Balling.  Ist Parkinson der Diabetes des Gehirns?  Eine der wichtigsten Funktionen des Insulins ist die Aktivierung der Glukosetransporter in der Zellmembran, damit diese an die Oberfläche kommen und die Glukose in die Zelle aufgenommen werden kann. Beim Diabetes ist Insulin entweder nicht vorhanden oder nicht effizient, die Glukose bleibt „ante portas“, es entsteht ein Energiemangel in der Zelle bei gleichzeitig hohen Blutzuckerspiegeln.  Bei Parkinson, zumindest wenn DJ1 erhöht ist, könnte analog „Pyruvat ante portas“ bleiben, in diesem Fall vor den Mitochondrien. Die Glykolyse könnte noch ablaufen, bis zum Laktat, und durch Anaplerosis in den Mitochondrien der TCA-Zyklus stabilisiert werden. Aber je nach weiteren Umständen wie Genetik, Ernährung oder inflamma­torischen Prozessen würde zu viel Glukose aus dem TCA-Zyklus „abgesaugt“ werden; ein Energie­mangel der Zelle wäre die Folge. Und Neurotransmission benötigt viel Energie, zumindest bei Parkinson-Patienten. „Das ist ein richtiger Stromfresser“, veranschaulicht Balling. Wir wissen im Moment nicht genau, inwiefern Neurotransmitter auch als Energiesubstrat wirken und umgekehrt bei genügend Energie, wie viel davon in neuronale Prozesse umgesetzt werden kann. „Meine Intuition sagt mir: Unter einer bestimmten Menge an Energieversorgung geht es nicht, dann kann das Membranpotenzial der Mitochondrien nicht mehr erhalten werden.“ Wahrscheinlich sind die Neurotransmissionsprozesse das Erste, was zurückgefahren wird, wenn wirklich im TCA-Zyklus eine energetische Krise herrscht – etwa durch genetische Faktoren, Toxine oder Entzündungsprozesse. „Die Frage, die wir uns stellen müssen: Führt Energiemangel in den Zellen – genetisch oder aus anderen Gründen – zu einer Verschiebung von Neurotransmitter-Konzentrationen? Und lässt sich darüber vielleicht erklären, warum einige Zivilisationserkrankungen wie Insulinresistenz und Diabetes, aber auch neuropsychiatrische Erkrankungen, Depression und andere, so eng miteinander gekoppelt erscheinen? Es könnte sich um Komorbiditäten auf Basis der primären Erkrankung handeln“, fasste Balling zusammen. „Ich denke, wir müssen uns in den nächsten Jahren den zentralen Energiestoffwechsel, also den Pyruvatstoffwechsel, nochmal genauer anschauen.“     Bericht: Dr. med. Friederike Günther   Quelle: Vortrag von Prof. Rudi Balling „Ist Parkinson der Diabetes des Gehirns“ auf der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Neurologie 2019.   ReferenzenSchernhammer E et al. Diabetes and the Risk of Developing Parkinson’s Disease in Denmark; Diab Care Vol. 34, May 2011, 1102 ffBauer R et al. Glitazone Treatment and Incidence of Parkinson’s Disease among People with Diabetes: A Retrospective Cohort Study. PLoS Med 2015; 12 (7): e1001854, published online 21.7.2015. doi: 10.1371/journal.pmed.1001854Kim DS et al. A New Treatment Strategy for Parkinson‘s Disease through the Gut-Brain Axis: The Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Pathway. Cell Transplant 2017 (9): 1560-1571. doi: 10.1177/0963689717721234Ter Horst K et al. Striatal dopamine regulates systemic Glukose metabolism in humans and mice. Science Translational Medicine, 23.5.2018; 10: Issue 442, eaar3752. DOI:10.1126/scitranslmed.aar3752Stouffer M et al. Insulin enhances striatal dopamine release by activating cholinergic interneurons and thereby signals reward. Nat Commun 2015; 6: 8543. doi: 10.1038/ncomms9543Supandi F, van Beek JHGM. Computational prediction of changes in brain metabolic fluxes during Parkinson’s disease from mRNA expression. PLoS ONE 2018; 13(9): e0203687. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0203687   Bild Copyright: iStockphoto / Rost-9D             aus connexi  9-2019 DIABETES und ADIPOSITASJahrestagung der Deutschen Diabetes Gesellschaft in Berlin, Mai 2019Konferenz der EASD in Barcelona, September 2019Kongressberichte       Titelbild Copyright: Science Photo Library / Alfred Pasieka, Shutterstock / Maria Averburg Gestaltung: Jens Vogelsang