DKK3

DKK3 – Ein Biomarker der tubulointerstitiellen Fibrose und CKD-Progression

 

von Stephen Zewinger, Thimoteus Speer und Danilo Fliser, Homburg/Saar

 

 

Eine chronische Nierenerkrankung (chronic kidney disease, CKD) ist ein Hauptrisikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen und vorzeitige Todesfälle in der westlichen Bevölkerung. Der Anteil betroffener Patienten in der Gesamtbevölkerung steigt weltweit mit dem Alter deutlich an [1]. Nicht zuletzt aus diesem Grund ist es von enormer Wichtigkeit, eine progrediente Nierenschädigung frühzeitig zu erkennen und progressions­hemmende Strategien anzuwenden.

 

Zur Erkennung und Diagnose einer chronischen Nierenerkrankung existiert eine einheitliche, weltweit Anwendung findende Definition und Einteilung der Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) [2]. Diese Klassifizierung erfolgt nach der CGA-Einteilung (C, Causa/Ursache der Nierenerkrankung; G, glomeruläre Filtrationsrate; A, Albumin-Ausscheidung im Urin). Sie vereinfacht zwar die Einteilung einer chronischen Nierenerkrankung, weist aber auch Schwächen auf. So basiert die Ermittlung der GFR (eGFR) auf der Verwendung von Serum-Kreatinin, das in dem für die Früherkennung einer CKD wichtigen Bereich (GFR >60ml/min/1,73m2) einer starken Schwankungsbreite unterliegt [2]. Ebenfalls ist es nicht möglich, anhand einer einmaligen Bestimmung des Serumkreatinins den Verlauf einer chronischen Nierenerkrankung abzuschätzen. Darüber hinaus liegt eine Albuminurie als Progressionsmarker nicht immer vor, um eine verlässlichere Aussage über den Progress einer Nierenerkrankung zu ermöglichen [3]. Gerade bei diesen Patienten ist es bislang nur schwer möglich, die Progression der Erkrankung abzuschätzen.

 

 

Detektion von DKK3 im Urin

 

Der Verlauf einer progredienten chronischen Nierenerkrankung ist ungeachtet der zugrundeliegenden Ursache gekennzeichnet durch eine zunehmende Vernarbung des Nierengewebes, was sich histologisch als eine tubulointerstitielle Fibrose zeigt [4]. Dickkopf-3 (DKK3) ist ein Biomarker einer progredienten tubulointerstitiellen Fibrose, der zur Familie der WnT-Signalweg-modulierenden Glykoproteine gehört. Bei tubulärem Stress wird DKK3 von tubulären Epithelzellen exprimiert und von diesen in den Urin sezerniert [5]. Diese experimentellen Studien legen nahe, dass eine fortschreitende Nierenschädigung bereits früh durch die Detektion von DKK3 im Urin nachgewiesen werden kann und sich somit sehr gut dazu eignet, um den weiteren Verlauf einer CKD abzuschätzen.

 

 

Marker für einen drohenden, kurzfristigen Nierenfunktionsverlust

 

In einer aktuellen Studie [6] haben wir deshalb den klinischen Einsatz von DKK3 als Marker für einen drohenden, kurzfristigen Nierenfunktionsverlust im Zeitraum von zwölf Monaten evaluiert. Hierzu analysierten wir Urinproben der CARE-FOR-HOMe-Studie, einer prospektiven Langzeitbeobachtungsstudie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung unterschiedlicher Ätiologie mit jährlichen Follow-up-Untersuchungen (insgesamt 2.035 Patientenjahre). Hierbei zeigte sich, dass Patienten mit deutlich erhöhter DKK3-Ausscheidung im Urin (>4000 pg/mg Kreatinin) einen signifikanten eGFR-Verlust von im Mittel 7,6 % (95 % Konfidenzintervall: –10,9 bis –4,2 %; p<0,001) pro Jahr erleiden (Abbildung 1) [6]. Demgegenüber zeigte sich bei Patienten mit niedrigem Urin-DKK3 (<200 pg/mg) kein Nierenfunktionsverlust im jährlichen Follow-up. In diesem Zusammenhang trug die Bestimmung von DKK3 im Urin signifikant zur Steigerung der Vorhersagbarkeit eines Nierenfunktionsverlustes im Vergleich zu eGFR oder Albuminurie alleine bei. Insbesondere zeigte DKK3 im Urin auch bei Patienten ohne Albuminurie eine Verschlechterung der eGFR in den folgenden zwölf Monaten an.

 

Weiterhin validierten wir diese Ergebnisse in der STOP-IgAN-Studie, einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Studie an Patienten mit bioptisch gesicherter IgA-Nephropathie (IgAN) [7]. Auch hier zeigte sich, dass bei Patienten mit hohem DKK3 im Urin in der Run-in-Studienphase ein signifikanter Abfall der eGFR innerhalb von sechs Monaten auftrat, wohingegen Patienten mit normalem DKK3 im gleichen Zeitraum eine stabile Nierenfunktion aufwiesen (Abbildung 2) [6]. Darüber hinaus war ein Anstieg des DKK3 im Urin in der darauffolgenden Behandlungsphase der STOP-IgAN-Studie mit einem weiteren Verlust der eGFR assoziiert, während stabile oder abfallende DKK3-Werte im Urin einen günstigeren Verlauf der Nierenfunktion anzeigten [6].

 

 

Fazit

 

Zusammenfassend sehen wir daher in der Bestimmung von DKK3 im Urin ein wichtiges und neues klinisches Instrument zur Identifikation von Patienten mit hohem Risiko für eine progrediente Nierenschädigung mit einem kurzfristigen Nierenfunktionsverlust innerhalb der kommenden zwölf Monate, unabhängig von der Albuminurie.  

 

 

 

Referenzen
 
  1. Mills KT, Xu Y, Zhang W et al. A systematic analysis of worldwide population-based data on the global burden of chronic kidney disease in 2010. Kidney Int 2015; 88: 950–7.
  2. KDIGO 2012: Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl 2013; 3: 1–150.
  3. Porrini E, Ruggenenti P, Mogensen CE et al.; ERA-EDTA diabesity working group. Non-proteinuric pathways in loss of renal function with type 2 diabetes. Lancet Diab Endocrinol 2015; 3: 382–91.
  4. Schnaper HW. The tubulointerstitial pathophysiology of progressive kidney disease. Adv Chronic Kidney Dis 2017; 24: 107–16.
  5. Federico G, Meister M, Mathow D et al. Tubular Dickkopf-3 promotes the development of renal atrophy and fibrosis. J Clin Invest Insight 2016; 1: e84916.
  6. Zewinger S et al. J Am Soc Nephrol 2018 [in press].
  7. Rauen T, Eitner F, Fitzner C et al. Intensive supportive care plus immunosuppression in IgA nephropathy. N Engl J Med 2015; 373(23): 2225–36.

 


Autor:

 

 

Dr. med. Stephen Zewinger

stephen.zewinger@uks.eu

 

 

 

 

 

aus connexi  6-2018

ANEPHROLOGIE, DIALYSE, TRANSPLANTATION

ERA EDTA 2018, Nephrologisches Seminar Heidelberg, Erfurter Dialysefachtage

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