Was sagen die Leitlinien?   von Ulrich Laufs, Winfried März   Im August 2016 wurden die ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias neu aufgelegt [1]. Wesentliche Therapieziele und die Prinzipien der Führung von Patienten mit Hypercholesterinämie haben sich gegenüber der vorhergehenden Fassung kaum geändert: Das therapeutische Ziel für LDL-Cholesterin wird nach wie vor vom individuellen Ausgangsrisiko des Patienten abhängig gemacht (Tabelle 1).   Patienten mit sehr hohem Risiko sind jene, die bereits eine dokumentierte kardiovaskuläre Erkrankung, einen Diabetes mellitus mit Endorganschäden, eine schwere CKD (GFR <30 ml/min/1,73 m2) oder nach ESC-HeartSCORE ein Risiko von ≥10 % aufweisen. Bei ihnen soll ein LDL-Cholesterin von <70 mg/dl (1,8 mmol/) angestrebt werden.   Patienten mit hohem Risiko sollten auf LDL-Cholesterin <100 mg/dl (2,6 mmol/) eingestellt werden. Zu dieser Gruppe zählen Patienten, die einen prominenten Risikofaktor aufweisen, einen Diabetes mellitus ohne weitere Risikofaktoren haben, eine eingeschränkte Nierenfunktion (GFR 30–59 ml/min/1,73 m2) oder ein ESC HeartSCORE-Risiko zwischen 5 % und 10 % haben. Bei Patienten mit moderatem Risiko (ESC-HeartSCORE-Risiko 1 % bis <5 %) wurde der Zielwert auf 115 mg/dl (2,0 mmol/l) festgesetzt. Neu war, dass in den Gruppen mit sehr hohem und hohem Risiko eine über 50%ige Senkung des LDL-Cholesterins dann erreicht werden soll, wenn der unbehandelte (!) Ausgangswert zwischen 70 und 130 mg/dl (1,8 bis 3,4 mmol/l, sehr hohes Risiko) oder 100–200 mg/dl (2,6 bis 5,3 mmol/l, hohes Risiko) beträgt.     Warum neue Lipidsenker?   Endpunktstudien mit Statinen (Cholesterol Treatment Trialists Collaboration, CTT) belegen, dass die Reduktion des LDL-Cholesterins um 40 mg/dl (1 mmol/l) die kardiovaskuläre Ereignisrate um etwa 21 % vermindert [2], und zwar unabhängig davon, ob das Ausgangsrisiko sehr hoch, hoch oder moderat ist.   Bei einem Teil der Patienten sind in der Praxis die geforderten Therapieziele schwer zu erreichen. Dies gilt besonders für Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie und hohen Ausgangswerten oder für Patienten, die Statine wegen Muskelbeschwerden nicht vertragen. Hinzu kommt eine erhebliche interindividuelle Variabilität des Ansprechens der Statinbehandlung. Ein weiteres Problem der Behandlung mit Statinen ist, dass bei Patienten, die zur Hypertriglyzeridämie neigen, die Triglyzeridspiegel unter Statinen ansteigen können.     PSCK9-Hemmung: Ein innovatives Therapieprinzip   Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PSCK9) ist ein vor mehr als zehn Jahren identifizierter Regulator des LDL-Rezeptors. Vereinfacht gesagt, verklebt er LDL und LDL-Rezeptor bei Aufnahme in die Zelle. Dadurch wird verhindert, dass sich LDL und LDL-Rezeptor in den Endosomen voneinander trennen und der Rezeptor zur Zelloberfläche zurückgeführt wird. Der Rezeptor steht dann für die LDL-Aufnahme nicht mehr zur Verfügung, während Rezeptoren im PSCK9-armen Milieu als „Mehrweg-Rezeptoren“ agieren, d. h. 80–120-mal LDL aufnehmen. PCSK9-Hemmer wiederum binden zirkulierendes PSCK9 und machen es damit unschädlich. In Deutschland sind zwei monoklonale Antikörper gegen PCKS9 im Handel, Alirocumab und Evolocumab. Die Entwicklung von Bocozizumab wurde wegen des Auftretens neutralisierender Antikörper inzwischen eingestellt. Ausweislich der Fachinformation sind die Indikationen für Evolocumab und Alirocumab breit (Tabelle 2).     Vermindern PCSK9-Antikörper kardiovaskuläre Ereignisse?   In die randomisierte klinische Endpunktstudie FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk) wurden etwa 27.000 Patienten eingeschlossen, die entweder einen Myokardinfarkt oder einen Schlaganfall erlitten hatten, mindestens einen kardiovaskulären Hauptrisikofaktor oder zwei kardiovaskuläre Nebenrisikofaktoren aufwiesen und deren LDL-Cholesterin ≥70mg/dl (1,8 mmol/l) unter der Einnahme einer optimalen Statin-Dosis mit oder ohne Ezetimib war [3]. Der primäre Endpunkt bestand aus der Kombination von kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Hospitalisierung aufgrund einer instabilen Angina pectoris oder koronare Revaskularisation. Die teilnehmenden Patienten erhielten zusätzlich zur konventionellen Therapie entweder Evolocumab subkutan (140 mg alle zwei Wochen oder 420 mg monatlich) oder Placebo (alle zwei Wochen oder monatlich). Die ereignisgesteuerte Studie wurde nach Auftreten der im Protokoll definierten 1.630 sekundären Schlüsselendpunkte beendet. Nach einer medianen Beobachtungsdauer von 2,2 Jahren war die Inzidenzrate des primären Endpunkts in der Evolocumab-Gruppe (absolute Ereignisrate 9,8 %) und damit 15 % niedriger als in der Placebogruppe (absolute Ereignisrate 11,3 %, p<0,001). Das LDL-Cholesterin sank unter der zusätzlichen Gabe von Evolocumab von 92 mg/dl (2,1 mmol/l) auf 30 mg/dl (0,8 mmol), was einer Reduktion um 59 % oder einer absoluten Differenz von 62 mg/dl (1,6 mmol/l) entspricht. Aufgrund der Erfahrungen mit Statinen (CTT-Metaanalyse) wäre damit eine relative Ereignisreduktion von etwa 32 % zu erwarten gewesen [2]. Wie ist diese Diskrepanz zu interpretieren? In der FOURIER-Studie war die Ereignisrate mit über 3 % pro Jahr (im Placeboarm) doppelt so hoch wie erwartet. Das führte zum Auftreten der für die Beendigung benötigten Ereignisse innerhalb einer medianen Beobachtungsdauer von 2,2 anstatt von vier Jahren. Auch in Studien mit Statinen wurde innerhalb des ersten Beobachtungsjahres pro mmol/l Absenkung des LDL-Cholesterins nur eine relative Risikoreduktion von 9 % gesehen, im zweiten Studienjahr um 22 %. Vergleicht man daher nur die Raten der im zweiten Studienjahr aufgetretenen Endpunkte zwischen der CTT-Metaanalyse und der FOURIER-Studie ergibt sich ein konsistentes Bild.   Wirksamkeit und Langzeit-Sicherheit des zweiten verfügbaren PCSK9-Hemmers Alirocumab wurden in der ODYSSEY-Outcomes-Studie untersucht [4]. Die Teilnehmer hatten ein bis zwölf Monate vor der Randomisierung ein akutes Koronarsyndrom (ACS, MI oder instabile Angina pectoris). Die Patienten hatten bereits eine hochintensive Statintherapie (Atorvastatin 40 bis 80 mg oder Rosuvastatin 20 bis 40 mg täglich oder die maximal tolerierte Dosis eines dieser Wirkstoffe für ≥2 Wochen), unter der sie ihre Therapieziele (LDL-C ≥70 mg/dl, 1,8 mmol/l; oder non-HDL-C ≥100 mg/dl, 2,6 mmol/l; oder Apolipoprotein B ≥80 mg/dl) nicht erreichten. 18.924 Patienten wurden randomisiert entweder mit Alirocumab (75 oder 150 mg alle zwei Wochen) oder mit Placebo behandelt. Die mediane Nachbeobachtung war 2,8 Jahre. Therapieziel war ein LDL-C zwischen 25 und 50 mg/dl. Fiel das LDL-C unter 15 mg/dl ab, wurde die Dosis von Alirocumab zurückgenommen oder blind auf Placebo umgestellt. Bei 1.955 Patienten trat der primäre Endpunkt (Tod durch koronare Herzkrankheit, nicht tödlicher Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall oder instabile Angina pectoris mit Krankenhausaufenthalt) ein und 726 Patienten starben.   Alirocumab verminderte das LDL-Cholesterin um 63 % (absolut 56 mg/dl) nach vier Monaten. Dies entspricht einer Reduktion im Vergleich zu Placebo und um 55 % (48,1 mg/dl) 48 Monate nach Randomisierung. Die Behandlung mit Alirocumab senkte den primären Endpunkt im Studienzeitraum um 15 % (HR: 0,85, 95 %-KI: 0,78–0,93, p=0,0003).   Unter den Komponenten des primären Endpunkts war der KHK-Tod nicht signifikant reduziert (HR: 0,92, 95 % KI: 0,76–1,11, p=0,38), aber die weiteren Komponenten: nicht-tödlicher MI HR: 0,86 (95 % KI: 0,77-0,96, p=0,006), ischämischer Schlaganfall HR 0,73 (95 % KI: 0,57–0,93, p=0,01) und instabile Angina HR 0,61 (95 % KI: 0,41–0,92, p=0,02).   Die Gesamtmortalität war unter Alirocumab-Behandlung im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert, aber es sollte angemerkt werden, dass dies nicht primärer Endpunkt der Studie war (HR: 0,85, 95 % KI: 0,73–0,98, nominal p=0,026).   Eine Analyse der Untergruppe der Patienten mit einem LDL-Cholesterin ≥100 mg/dl (2,6 mmol/l) zeigte, dass diese Patienten mit einer Verminderung um 24 % mehr von der Behandlung mit Alirocumab profitierten als die Gesamtkohorte.   Die Autoren der ODYSSEY-Outcomes-Studie schließen, dass im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit kürzlich aufgetretenem ACS Alirocumab 75 oder 150 mg alle zwei Wochen den primären Endpunkt schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (Tod durch koronare Herzkrankheit, nicht tödlicher Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall oder instabile Angina pectoris mit Krankenhausaufenthalt) reduzierten. Darüber hinaus sei die Behandlung mit Alirocumab mit einer geringeren Todesrate verbunden. Die Behandlung mit Alirocumab sei sicher und gut verträglich gewesen.   Die ODYSSEY Outcomes-Studie mit Alirocumab verbreitert aktuell die Evidenzlage für PCSK9-Hemmer, die im Jahr 2017 durch die FOURIER-Studie [3] mit Evolocumab geschaffen wurde. Mit ODYSSEY-Outcomes liegt nun Evidenz für ein noch breiteres klinisches Spektrum der Athe­ro­sklerose vor. Denn ergänzend zu den Patienten­populationen aus FOURIER (Myokardinfarkt, pAVK sowie nicht-hämorrhagischen Schlag­anfall) gibt es nun auch Ergebnisse zu ACS-Pa­tienten.   Beide Studien zeigen konsistent eine günstige Beeinflussung des klinischen Outcomes durch LDL-Senkung. Sie belegen den klinischen Nutzen der PCSK9-Inhibitor-Therapie zusätzlich zur optimierten lipidsenkenden Therapie, der mit der Behandlungsdauer zunimmt.   Insgesamt existieren nun Belege für Wirksamkeit und Verträglichkeit der PCSK9-Hemmung aus randomisierten, prospektiven Studien-Datensätzen mit mehr als 45.000 Patienten.     Sicherheit von PCSK9-Hemmern   Unter Evolocumab betrug das LDL-Cholesterin in der FOURIER-Studie [3] durchschnittlich 30 mg/dl (0,8 mmol/), 42 % der mit Evolocumab behandelten Patienten hatten ein LDL-Cholesterin von weniger als 25 mg/dl (0,6 mmol/l). Es zeigten sich dennoch keine neuen Sicherheitsaspekte. Insbesondere die in einer Untergruppe von 1.900 Patienten durchgeführte Studie EBBINGHAUS ergab keine Hinweise auf kognitive Beeinträchtigungen durch die Behandlung mit Evolocumab. Unerwünschte Ereignisse waren auch in den Behandlungsarmen der ODYSSEY-Outcomes-Studie [4] überwiegend ähnlich häufig, neue Sicherheitssignale traten nicht auf. Patienten, die mit Alirocumab behandelt wurden, zeigten mehr lokale Reaktionen an der Injektionsstelle (3,8 % vs. 2,1 % unter Placebo).     Fazit   Für die Hemmung von PCSK9 mit Evolocumab und Alirocumab ist die Verminderung von atherosklerosebedingten klinischen Endpunkten belegt. Derzeit werden PCSK9-Hemmer von den gesetzlichen Krankenkassen erstattet [5, 6], wenn alle konventionellen Maßnahmen ausgeschöpft sind und das LDL-Cholesterin über dem individuellen Ziel liegt, insbesondere bei Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie und Patienten mit deutlich erhöhtem kardiovaskulärem Risiko. Die Erstverschreibung muss durch einen Facharzt erfolgen (FA für Innere Medizin, Innere Medizin und Nephrologie, Innere Medizin und Endokrinologie und Diabetologie, Innere Medizin und Angiologie oder durch an Ambulanzen für Lipidstoffwechsel tätige Ärzte), die Weiterverordnung kann dann ein Allgemeinmediziner vornehmen.       Abbildung 1: Effekte der Absenkung des LDL-Cholesterins um 1 mmol/l (40 mg/dl) auf klinische Endpunkte im zweiten Beobachtungsjahr in der FOURIER-Studie (Sabatine MS et al. American College of Cardiology – 66th Annual Scientific Session; Late-Breaking Clinical Trial. Washington, D.C. March 17, 2017) und in der CTT-Meta-Analyse [7].       Referenzen Catapano AL, Graham I, De Backer G et al. 2016 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: The task force for the management of dyslipidaemias of the european society of cardiology (ESC) and european atherosclerosis society (EAS) developed with the special contribution of the european assocciation for cardiovascular prevention & rehabilitation (eacpr). Atherosclerosis 2016; 253: 281–344. Collins R, Reith C, Emberson J et al. Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy. Lancet 2016; 388: 2532–61. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 2017; 376: 1713–22. Schwartz GG, Szarek M, Bhatt DL et al. The odyssey outcomes trial: Topline results, alirocumab in patients after acute coronary syndrome. American College of Cardiology Scientific Sessions March 10, 2018. Orlando 2018. Bundesausschuss G. Beschluss des gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittelrichtlinie (am-rl): Anlage iii – Übersicht über Verordnungseinschränkungen und -ausschlüsse Alirocumab. 4. August 2016. 2016. Bundesausschuss G. Beschluss des gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittelrichtlinie (am-rl): Anlage iii – Übersicht über Verordnungseinschränkungen und -ausschlüsse Evolocumab. BAnz AT 12.08.2016 B1. 2016. Baigent C, Blackwell L, Emberson J et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of ldl cholesterol: A meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376: 1670–81.     Autor:           Prof. Dr. med. Ulrich Laufs ulrich.laufs@medizin.uni-leipzig.de                   aus connexi  2-2018 Biomarker der kardiorenalen Achse Kongressbericht vom Symposium Biomarker der kardiorenalen Achse 2018, Würzburg         Titelbild Copyright:  iStock® hywards, Shutterstock® piotr_pabijan Gestaltung: Jens Vogelsang, Aachen