Proinflammatorisches Mikromilieu

Lipoproteine und Inflammation bei Niereninsuffizienz   von Thimoteus Speer, Homburg/Saar     Die chronische Nierenerkrankung (CKD) ist mit einer dramatisch gesteigerten Morbidität und Mortalität vergesellschaftet. Verantwortlich hierfür ist neben einem Voranschreiten der Niereninsuffizienz vor allem die Entstehung kardiovaskulärer Komplikationen wie die vaskuläre Kalzifikation und CKD-assoziierte Athero­sklerose. Eine entscheidende Rolle bei der Progression der Niereninsuffizienz und der CKD-assoziierten kardiovaskulären Komplikationen spielt die Entstehung eines proinflammatorischen Mikromilieus bei Patienten mit CKD.   Schematisch dargestellt (Abbildung 1) führt die chronische Nierenerkrankung durch die Freisetzung verschiedener Mediatoren zu einer Aktivierung von verschiedenen Immunzellen wie Monozyten und Makrophagen. Diese wiederum sezernieren proinflammatorische Substanzen wie Zytokine, die dann sowohl die Progression der Niereninsuffizienz fördern, als auch zur Entstehung von Schäden des Gefäßsystems führen.   Abbildung 1: Schema zur Rolle der Inflammation bei der Progression der chronischen Nierenerkrankung und der Entstehung CKD-assoziierter kardiovaskulärer Komplikationen.   Eine besondere Rolle kommt hierbei dem angeborenen Immunsystem (innate immunity) zu [1]. Exogene, pathogenassoziierte Muster (PAMPs, pathogen associated molecular pattern) und endogene, schadensassoziierte Muster (DAMPs, damage associated molecular pattern) spielen bei der CKD-assoziierten Inflammation eine wichtige Rolle. Als DAMPs bei der CKD-assoziierten chronischen Inflammationsreaktion kommen zum einen vermehrt gebildete Substanzen (z. B. Urämietoxine) und zum anderen durch die CKD veränderte, auch bei Gesunden vorhandene Substanzen (z. B. modifizierte Lipoproteine) in Frage. Diese Substanzen werden durch Mustererkennungsrezeptoren (pattern recognition receptors), welche auf einer Vielzahl von Zellen exprimiert sind, erkannt und führen dann zu einer proinflammatorischen Zell­aktivierung (Abbildung 2). In verschiedenen Arbeiten konnte in den letzten Jahren eindrucksvoll gezeigt werden, dass insbesondere die Lipoproteine HDL (high-density lipoprotein) und LDL (low-density lipoprotein) eine wichtige Rolle bei der CKD-assoziierten chronischen Inflammationsreaktion spielen.       High-Density-Lipoprotein   High-Density-Lipoprotein ist ein Lipoprotein, welches eine komplexe Struktur aus Proteinen und Lipiden aufweist, und bei Gesunden ausgeprägte vasoprotektive Eigenschaften ausübt. Es stabilisiert die Endothelzellschicht der Blutgefäße und verhindert die Entstehung atherosklerotischer Läsionen [2].       Abbildung 2: Aktivierung des angeborenen Immunsystems zur schadensassoziierte molekulare Muster (DAMPs) durch Mustererkennungs-Rezeptoren auf der Oberfläche einer Vielzahl von Zellen führt zur proinflammatorischen Aktivierung mit Freisetzung unterschiedlichster entzündlicher Mediatoren.     Allerdings scheinen diese protektiven Eigenschaften von HDL sehr heterogen zu sein. Während HDL von Gesunden die endotheliale Produktion des wichtigen Vasodilatators Stickstoffmonoxid (NO) fördert, verliert HDL von Patienten mit Niereninsuffizienz nicht nur diese Effekte, sondern führt in Zellkulturexperimenten sogar zu einer dramatischen Hemmung der endothelialen NO-Produktion und in vivo in einem Mausmodell sogar zu einem Anstieg des arteriellen Blutdrucks nach Applikation von HDL Nierenkranker [3]. In mechanistischen Untersuchungen zeigte sich, dass im HDL von Patienten mit Niereninsuffizienz symmetrisches Dimethylarginin (SDMA), ein kleines Molekül, welches bei Nierenkranken vermehrt gebildet wird, akkumuliert und zumindest teilweise für diese schädlichen Effekte von HDL verantwortlich ist [3, 4]. Dieses modifizierte HDL wird dann von Toll-like Rezeptor-2 (TLR2) auf der Oberfläche von Endothelzellen als schadensassoziiertes Muster erkannt und übt somit seine schädlichen Effekte auf das Gefäßsystem aus. Basierend auf diesen experimentellen Ergebnissen ist es nicht überraschend, dass in großen klinischen Studien höhere HDL-Cholesterin-Plasmaspiegel bei Gesunden mit einer verringerten Mortalität assoziiert sind, während dies bereits bei leichtgradig eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR

 

Fachkreise

 

MEDIADATEN 2021

 

 

Stand: 1. Oktober 2020

 


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