Senkung des LDL-Cholesterins mit PCSK9-InhibitorenAktuelle Evidenzlage und kardiologische Indikationenvon Pauline Stürzebecher und Ulrich Laufs, Leipzig   Eine Senkung des LDL-Cholesterins (LDL-C) mit Statinen und Ezetimib reduziert die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität. Der Wirkmechanismus der Statine ist die Hochregulation des hepatischen LDL-Rezeptors. Allerdings kann nicht bei allen Patienten allein mit oralen Therapien eine ausreichende LDL-C-Senkung erreicht werden. Dies gilt insbesondere für Personen mit familiärer Hypercholesterinämie. Ein anderes Beispiel sind Patienten, welche ihre individuellen LDL-Zielwerte aufgrund von muskulären Beschwerden unter hohen Statin-Dosierungen verfehlen. Eine Hemmung der Protein-Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9) durch spezifische Antikörper oder small interfering RNA (siRNA) resultiert in einer > 50%igen zusätzlichen LDL-C Senkung und stellt insbesondere bei Patienten mit hohem Risiko und hohem LDL-C eine wichtige Therapieoption dar.  Prinzip der PCSK9-Inhibition Initial wurde PCSK9 2003 in primären, zerebellären Neuronen im Rahmen von Apoptoseprozessen als neural apoptosis-regulated convertase-1 beschrieben (Abb. 1). Das Gehirn ist das chole­sterinreichste Organ des Körpers, wobei Synthese und Regulation des Cholesterins unabhängig vom peripheren Gewebe und abgetrennt durch die Blut-Hirn-Schranke ist. Hohe Konzentrationen von PCSK9 wurden im Liquor u. a. bei Alzheimer-Erkrankten gefunden. Ob eine PCSK9-Inhibition auch in diesem Zusammenhang eine therapeutische Option darstellt, wird aktuell untersucht. Kurze Zeit nach der Entdeckung wurde auch die bedeutendste Rolle von PCSK9, die Interaktion mit dem LDL-Rezeptor in der Leber, beschrieben. In einer französischen Familie mit dem Phänotyp einer autosomal-dominanten familiären Hypercholesterinämie konnten zwei Gain-of-Function-Mutationen im PCSK9-Gen als Ursache der Erkrankung gefunden werden. Physiologischer­weise bindet PCSK9 den LDL-Rezeptor und bedingt dessen lysosomalen Abbau, sodass weniger LDL-Cholesterin aus dem Blut aufgenommen werden kann. Im Falle der französischen Familie führte die vermehrte Aktivität von PCSK9 zur LDL-Hypercholesterinämie. Wenn PCSK9 therapeutisch oder aufgrund einer Loss-of-Function-Mutation reduziert wird, kann ein Großteil der LDL-Rezeptoren recycelt und zurück an die Zelloberfläche der Hepatozyten transportiert werden. Entsprechend wird die Aufnahme des LDL-Cholesterins hierdurch gesteigert und so der LDL-Serumspiegel gesenkt (Abb. 2). Nur 15 Jahre nach der Entdeckung von PCSK9 wurde in zwei wegweisenden Studien aus den Jahren 2017 und 2018 gezeigt, dass die therapeutische Hemmung von PCSK9 das kardiovaskuläre Risiko zusätzlich zu Statinen verringert. Verschiedene pharmakologische Möglichkeiten zur PCSK9-Inhibition sind in Entwicklung. Hierbei ist der Einsatz monoklonaler Antikörper hervorzuheben. Aktuell sind auf dem deutschen Markt die PCSK9-Antikörper Evolocumab und Alirocumab erhältlich, welche subkutan appliziert werden [1].  Senkung des LDL-Cholesterins mittels PCSK9-Antikörper Sowohl Evolocumab als auch Alirocumab zeigten in Studien als Monotherapie eine Senkung des LDL-Cholesterins um >50 % (MENDEL-2 [2014]; ODYSSEY MONO [2014]). Da Statine den Eckpfeiler der lipidsenkenden Therapie darstellen, ist die Wirksamkeit jeder neuen lipidsenkenden Therapie zusätzlich zu einer bestehenden Statintherapie entscheidend. Evolocumab konnte bei Patienten mit Hypercholesterinämie unter Statintherapie eine weitere Senkung des LDL-Cholesterins um ca. 60 % erreichen (LAPLACE-2 [2014]; DESCARTES [2014]). Interessant ist hier auch die GLAGOV-Studie (2016), welche eine Reduktion der atherosklerotischen Last in Patienten mit koronarer Herzkrankheit durch den Einsatz von Evolocumab beschrieb. Obwohl es sich nicht um eine kardiovaskuläre Outcome-Studie handelte, zeigte die GLAGOV-Studie eine mögliche pathophysiologische Kaskade von der LDL-C-Senkung zur eventuellen Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse auf [2]. Im Jahr 2019 wurde die EVOPACS-Studie veröffentlicht, die zeigen konnte, dass die Etablierung einer PCSK9-Inhibitor-Therapie bereits während der Hospitalisierung aufgrund eines akuten Koronarsyndroms sicher ist. Die Wirksamkeit von Alirocumab wurde in mehreren Studien zusätzlich zur maximal tolerierten Statintherapie in kardiovaskulären Hochrisikopatienten untersucht. Das Ergebnis war eine zu Evolocumab vergleichbare Reduktion des LDL-Cholesterins um ca. 50 % (ODYSSEY COMBO I und II [2015], ODYSSEY CHOICE I [2016], ODYSSEY LONG TERM [2015]). Ein limitierender Faktor der Statintherapie sind die statinassoziierten Muskelschmerzen. Auch wenn eine kausale Assoziation oft nicht eruierbar ist, sind reduzierte Medikamentenadhärenz und kardiovaskuläre Ereignisse bei nicht ausreichend gesenktem LDL-C die Folge. Daher wurde Sicherheit und Wirksamkeit von Evolocumab und Alirocumab gezielt im Setting der Statinintoleranz untersucht. Es konnte eine Senkung des LDL-Cholesterins um 50 % ohne eine signifikante Zunahme von Muskelbeschwerden beschrieben werden (GAUSS-2 [2014], -3 (2016), ODYSSEY ALTERNATIVE [2015]). Patienten mit familiärer LDL-Hypercholesterinämie stellen eine Population dar, in der mittels oraler Lipidsenker das LDL-Cholesterin aufgrund hoher Ausgangswerte oft nicht ausreichend gesenkt werden kann. In der häufigeren heterozygoten Form der familiären Hypercholesterinämie (HeFH) ist nur ein Allel des LDL-Rezeptors mutiert. Die Funktion des Rezeptors ist eingeschränkt, aber nicht aufgehoben, sodass PCSK9-Antikörper immer noch eine deutliche Reduktion des LDL-C erreichen können. Im Gegensatz dazu ist bei der homozygoten Form (HoFH) die Wirksamkeit von PCSK9-Antikörpern abhängig von der jeweiligen Mutation, und damit im Einzelfall von der Fähigkeit den LDL-Rezeptor hochzuregulieren. Kardiovaskuläre Outcome-Studien mit PCSK9-Inhibitoren Doch spiegelt sich die Senkung des LDL-Cholesterins durch die PCSK9-Inhibition auch in einer niedrigeren Rate kardiovaskulärer Ereignisse wider? Dies wurde in den großen Meilensteinstudien FOURIER [3] und ODYSSEY Outcomes [4] untersucht.In der FOURIER-Studie aus dem Jahr 2017 konnte gezeigt werden, dass Evolocumab neben einer effektiven LDL-C Senkung auch eine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse in Patienten mit manifester Atherosklerose (Z. n. Myokardinfarkt, Schlaganfall oder periphere arterielle Verschlusskrankheit) erreichen konnte. Über 27.000 Patienten wurden auf Evolocumab vs. Placebo randomisiert und für 48 Wochen beobachtet. Eine relative Risikoreduktion des primären Endpunkts (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, nicht hämorrhagischer Schlaganfall, Hospitalisierung aufgrund von instabiler Angina pectoris, koronare Revaskularisation) um 15 % konnte erreicht werden. Im Speziellen konnte eine Reduktion des Risikos für Myokardinfarkt, Schlaganfall und koronare Revaskularisation beobachtet werden, während das Risiko für instabile Angina pectoris und kardiovaskulärer oder Tod jeglicher Ursache nicht reduziert war. In der ODYSSEY-Outcomes-Studie aus dem Jahr 2018 wurden Patienten auf Alirocumab vs. Placebo randomisiert. Einschlusskriterium war hier ein akutes Koronarsyndrom innerhalb der letzten 1–12 Monate. Es wurden über 18.000 Patienten eingeschlossen. Es zeigte sich eine vergleichbare Risikoreduktion wie in FOURIER bei ebenso positivem Sicherheitsprofil (nur geringe Erhöhung von injection site reactions bei Antikörper-Applikation). Interessanterweise konnte in einer Subanalyse der ODYSSEY-Outcomes-Studie gezeigt werden, dass nicht nur der klassische Myokardinfarkt bei Applikation von Alirocumab reduziert wurde, sondern erstmals im Zusammenhang mit einer lipidsenkenden Therapie auch das Risiko für einen Typ-2-Infarkt signifikant reduziert wurde. Dieser Befund, der möglicherweise durch eine Verringerung des Fortschreitens der Atherosklerose zu erklären ist, passt zu den Daten der oben erwähnten GLAGOV-Studie. In der Untersuchung der Langzeitwirkung konnte eine anhaltende Effektivität von Alirocumab über drei Jahre hinweg gezeigt werden. In Subanalysen von FOURIER und ODYSSEY Outcomes wurde deutlich, dass besonders Patienten mit einem hohen kardiovaskulären Risikoprofil oder schwerer atherosklerotischer Grunderkrankung profitieren. Ischämische Ereignisse bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit (pAVK) und das Vorkommen von Schlaganfällen konnten signifikant reduziert werden. Sowohl bei Patienten mit oder ohne Typ‑2-Diabetes, mit oder ohne metabolischem Syndrom als auch bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz konnte eine signifikante Risikoreduktion erreicht werden. Ein weiterer wichtiger und interessanter Aspekt der PCSK9-Hemmung ist die Reduktion von Lipoprotein(a), einem unabhängigen kardiovaskulären Risikofaktor, um 20–30 %. Die absolute Risikominderung war bei Patienten mit Lipoprotein(a) über dem Median (2,49 % vs. 0,95 %) in FOURIER erheblich größer im Vergleich zu Personen mit niedrigerem Lipoprotein(a). Es ist jedoch nicht möglich, anhand dieser Analyse endgültig zu bestimmen, welcher Anteil der Risikoreduktion auf die Verringerung von Lipoprotein(a) bzw. LDL-C zurückzuführen ist. Aufgrund der bemerkenswerten LDL-C-Senkung durch monoklonale Antikörper stellt sich die Frage, ob es zu niedrige LDL-C Spiegel gibt. Dies wurde in einer Substudie von FOURIER, der sogenannten EBBINGHAUS-Studie, adressiert mit dem Ergebnis, dass es keine Assoziation von kognitiven Veränderungen und LDL-C Spiegel gab. In Zusammenschau der Daten scheint es keinen Wert für das LDL-Cholesterin zu geben, welcher aufgrund von Sicherheitsbedenken nicht unterschritten werden darf. Die Ergebnisse von FOURIER und ODYSSEY Outcomes haben entscheidend für die Erstellung der aktuellen Leitlinien beigetragen. Basierend auf der Tatsache, dass Patienten mit niedrigeren LDL-C-Spiegel, als in den Jahren vor 2019 empfohlen, eine weitere kardiovaskuläre Risikoreduktion erfahren haben, empfehlen die aktuellen ESC/EAS-Richtlinien nun niedrigere Behandlungsziele für LDL-C in Abhängigkeit vom kardiovaskulären Risiko. Der Zielbereich für Patienten mit sehr hohem kardiovaskulärem Risiko, u. a. Patienten mit koronarer Herzkrankheit liegt bei <55 mg/dl. Weitere Studien zur Langzeittherapie wie die FOURIER-OLE-Studie (NCT03080935) sind noch nicht abgeschlossen. Die kardiovaskuläre Risikoreduktion von Evolocumab in einem Hochrisikoprofil-Kollektiv wird aktuell in der VESALIUS-Studie (NCT03872401) untersucht. Neuartiger Ansatz zur PCSK9-Inhibition Ein vielversprechender Ansatz der alternativen PCSK9-Inhibition ist eine neuartige small inter­fering RNA namens Inclisiran, welche seit Februar 2021 auf dem deutschen Markt erhältlich ist. Die Entwicklung und Produktion einer siRNA und damit die Kosten des Medikaments könnten vorteilhaft im Vergleich zu den Antikörpern sein. Die siRNA Inclisiran wird gezielt von Hepatozyten aufgenommen und führt dort mittels Formierung eines RNA-induced silencing complexes (RISC) zum Abbau der PCSK9-mRNA. Durch die anhaltende Aktivität des RISC kann eine lange Wirkung mit nur einer halbjährlichen subkutanen Applikation erreicht werden [5]. Vor kurzem wurden drei Phase-III-Studien zur LDL-C-Senkung mittels Inclisiran veröffentlicht (ORION-9, -10, -11[2020]). Die Mehrzahl der eingeschlossenen Patienten (ca. 90 %) waren unter Statintherapie. Inclisiran konnte nicht nur eine Reduktion des LDL-Cholesterins, sondern auch von Apolipoprotein B, Triglyceriden und Lipoprotein(a) bei gleichzeitiger Erhöhung des HDL-Cholesterins erreichen. Das Sicherheitsprofil ist vorteilhaft. Auch die Subgruppe der Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie profitierte (ORION-9). Die kardiovaskuläre Outcome-Studie ORION-4 mit 15.000 eingeschlossenen Patienten läuft (NCT03705234). Die Ergebnisse werden vermutlich 2024 veröffentlicht. Die vorhandenen Daten lassen den Schluss zu, dass es sich bei Inclisiran um eine gut verträgliche und effektive lipidsenkende Medikation handelt mit dem großen Vorteil einer Applikation nur zweimal pro Jahr. Es ist wichtig zu bemerken, dass sich die Strategien des Targetings von PCSK9 zwischen Antikörpern und siRNA mechanistisch unterscheiden. PCSK9-Antikörper binden das extrazelluläre Protein und interagieren dementsprechend nicht mit der intrazellulären Form von PCSK9. Inclisiran hemmt dagegen die Synthese von PCSK9 in der Leber mit Auswirkung auf die intrazelluläre Funktion. Wie bei jedem neuen therapeutischen Prinzip müssen die langfristige Sicherheit des Arzneimittels sowie das Vorhandensein potenzieller Off-Target-Effekte beobachtet werden.  Fazit Beide Strategien der PCSK9-Hemmung, die vollhumanen Antikörper Evolocumab und Alirocumab sowie die siRNA Inclisiran, senken das LDL-Cholesterin um ca. 50–60 % zusätzlich zu oralen Therapien in einem weiten Spektrum von Patienten. Das Nebenwirkungsprofil ist auf Placeboniveau. Allein injection site reactions wurden im Vergleich zu Placebo häufiger berichtet. Patienten mit dem höchsten kardiovaskulären Risiko erzielen die größte absolute Risikoreduktion durch die Behandlung mit PCSK9-Antikörpern mit Implikation für die Auswahl geeigneter Patienten. Die aktuellen Leitlinien empfehlen daher die Verwendung von PCSK9-Antikörpern bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko, die ihre jeweiligen LDL-C-Ziele mit Statinen, Ezetimib und Bempedoinsäure nicht erreichen.     ReferenzenKatzmann JL, Gouni-Berthold I, Laufs U. PCSK9 inhibition: insights from clinical trials and future prospects. Front Physiol 2020; 11: 595819.Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, Ballantyne CM et al. Effect of evolocumab on progression of coronary disease in statin-treated patients: The GLAGOV randomized clinical trial. JAMA 2016; 316(22): 2373–84.Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC et al.; FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 2017; 376(18): 1713–22.Schwartz GG, Steg PG, Szarek M et al.; ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2018; 379(22): 2097–107.Ray KK, Landmesser U, Leiter LA et al. Inclisiran in patients at high cardiovascular risk with elevated LDL cholesterol. N Engl J Med 2017; 376(15): 1430–40.    Blogbild-Copyright: AdobeStock/peterschreiber.media .   Autoren:           Paulina Stürzebecherpaulina.stuerzebecher@medizin.uni-leipzig.de              Prof. Dr. med. Ulrich Laufsulrich.laufs@medizin.uni-leipzig.de                Lesen Sie weitere Beiträge direkt im e-Paper (Link links) der Ausgabe connexiplus 2021-3 über die Kardiorenale Achse    Weitere Beiträge zu diesem Thema           Dyslipidämien -Neue Therapiemöglichkeiten von Fettstoffwechselerkrankungen von Paulina Stürzebecher und Ulrich Laufs, Leipzig 2021         Spezifische Therapie der Lipoprotein(a)-Hyperlipoproteinämie auf dem Vormarsch von Romy Langhammer und Ulrich Laufs, Leipzig2021         LDL-Senkung mit PCSK9-Hemmung - Was sagen die Leitlinien? von Ulrich Laufs, Winfried März2018           Darmflora beeinflusst die Wirkung von CholesterinsenkernQuelle: DGK2018           Prävalenz von Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie in kardiologischen Praxenvon Ulrich Laufs, Homburg an der Saar2016   Weitere Beiträge dieser Autoren           Dyslipidämien -Neue Therapiemöglichkeiten von Fettstoffwechselerkrankungen von Paulina Stürzebecher und Ulrich Laufs, Leipzig 2021           COVID-19 und Herz - Kardiovaskuläre Komplikationen in der Pandemie von Paul Baum und Ulrich Laufs, Leipzig2021           Spezifische Therapie der Lipoprotein(a)-Hyperlipoproteinämie auf dem Vormarsch von Romy Langhammer und Ulrich Laufs, Leipzig2021           Quantitative Koronarangiographie - Angiogrammbasierte Charakterisierung von Koronarstenosen von Karsten Lenk und Ulrich Laufs, Leipzig2021           LDL-Senkung mit PCSK9-Hemmung - Was sagen die Leitlinien? von Ulrich Laufs, Winfried März2018           Prävalenz von Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie in kardiologischen Praxenvon Ulrich Laufs, Homburg an der Saar2016