CKDNappEntwicklung eines Entscheidungs­unterstützungssytems für die ärztliche Behandlung in der niedergelassenen Nephrologievon Ulla T. Schultheiss1, 2, Fruzsina Kotsis1, 2, Jürgen Dönitz3, 4, Robin Kosch3, Michael Altenbuchinger3, Helena U. Zacharias5, 6 Ein klinisches Entscheidungsunterstützungssystem (EUS) ist ein computergestütztes System, das Ärzte dabei unterstützen kann, klinische Entscheidungen zu treffen. Ein EUS ist zur Verbesserung der medizinischen Versorgung von Patienten gedacht. Es kann den ärztlichen Entscheidungsprozess, durch die Bereitstellung von gezieltem medizinischem Wissen, Patienteninformationen und anderen Gesundheitsdaten unterstützen. In modernen EUS kann eine Interaktion mit Endnutzern in einer iterativen Weise geschehen. Hierbei kann es durch die selektive Eingabe von Patientendaten zu einer Unterstützung, z. B. bei der Diagnosefindung, kommen [1]. Ein EUS für CKD – warum?Chronische Niereninsuffizienz (CKD) stellt eine hohe Belastung für das öffentliche Gesundheitswesen dar. In Ländern mit hohem Einkommen liegt die CKD-Prävalenz bei ~10 % in der Allgemeinbevölkerung [2–4], steigt bei älteren Patienten stark an [5, 6] und wird in einer alternden Gesellschaft weiter zunehmen. Somit ist in den letzten Jahren eine wachsende öffentliche Aufmerksamkeit auf CKD als eine der wichtigen Volkskrankheiten in Deutschland zu beobachten, vor allem auch, weil CKD mit den häufigsten Zivilisationskrankheiten, wie kardiovaskulären Erkrankungen, Hypertonie, Diabetes mellitus und Gicht, assoziiert ist (https://www.gbe-bund.de). Des Weiteren ist CKD gekennzeichnet durch unterschiedliche Ätiologien, Progressionsmuster und zahlreiche Komorbiditäten bei einzelnen Betroffenen. Aus diesem Grund werden CKD-Patienten mit einer Vielzahl an Medikamenten (Polypharmazie) behandelt, was einen hohen Behandlungsaufwand und eine erhöhte Komplexität bei der Betreuung dieser Patientengruppe bedeutet. Zusammengenommen ist CKD eine komplexe Erkrankung, und bei der individuellen Patientenbetreuung bedarf es einer Integration verschiedenster Datenebenen, wie klinischer Parameter, Biomarker, Lebensstilfaktoren, Krankheitsgeschichte und Medikamenteneinnahme. Für die Integration der verschiedenen Datenebenen können mathematische Modelle, die das Rückgrat eines EUS bilden können, hilfreiche Unterstützung für eine individualisierte und ökonomisch angepasste Patientenbetreuung in der Zukunft bieten. Der CKDNapp JuniorverbundDer CKDNapp Juniorverbund (https://ckdn.app/) ist ein vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) im Rahmen des Forschungs- und Förderkonzeptes e:Med (http://www.sys-med.de/de/juniorverbuende/ckdnapp/) gefördertes Projekt (Koordination: Prof. Dr. H. Zacharias). Der CKDNapp Juniorverbund hat es sich zum Ziel gesetzt ein EUS für Nephrologen in der Niederlassung zu entwickeln, um sie bei der personalisierten Behandlung von CKD-Patienten zu unterstützen: die CKD-Nephrologen-App (CKDNapp). Der CKDNapp Junior­verbund ist ein interdisziplinäres Team bestehend aus vier Arbeitsgruppen (Abbildung 1), die sich den folgenden Aufgaben widmen:Konsolidierung von Datensätzen, Generierung von klinischen Input-Variablen, medizinische Interpretation und Validierung (Teilprojektleiterinnen Dr. Ulla T. Schultheiß und Dr. Fruzsina Kotsis, Universitätsklinikum Freiburg). Berechnung der mathematischen Modelle für CKDNapp (Prof. Dr. Helena U. Zacharias, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein und Christian-Albrechts-Universität Kiel) Algorithmische Grundlagen der CKDNapp-Modelle (Prof. Dr. Michael Altenbuchinger, Universitätsmedizin Göttingen) Entwicklung der CKDNapp App und Webserver (Dr. Jürgen Dönitz, Helmholtz Zentrum München). Basierend auf dem Input klinischer Parameter wird die CKDNapp u. a. die personalisierte Prädiktion unerwünschter Ereignisse und die personalisierte Prädiktion der CKD-Progression für niedergelassene Nephrologen ermöglichen. In CKDNapp werden außerdem aktuelle Leitlinien integriert werden.      Abbildung 1: Der Juniorverbund CKDNapp stellt sich vor. Für die ärztliche Behandlung in der niedergelassenen NephrologieCKDNapp wird Nephrologen bei der personalisierten Behandlung von Patienten mit CKD durch Hilfestellung bei der Patientendatenintegration unterstützen (Abbildung 2a). Patientenparameter, wie Patientenalter und -geschlecht, Laborparameter etc., die im Rahmen einer Routineuntersuchung erhoben werden, können anonymisiert in die CKDNapp hochgeladen und für unterschiedliche Prädiktionsmodelle verwendet werden. Alle hochgeladenen Daten werden nur lokal gespeichert und verarbeitet, d. h. nicht an externe Server weitergeleitet. Das Fundament von CKDNapp bilden dabei zwei Bereiche. Zum einen wird ein umfangreiches Angebot an mathematischen Diagnostik- und Prädiktionsmodellen zur Verfügung gestellt, die u. a. im CKDNapp Juniorverbund selbst entwickelt werden, basierend auf Daten der German Chronic Kidney Disease Studie (GCKD) [7, 8]. Zum anderen wird eine umfassende Sammlung aus bereits in der Literatur etablierten Risikoprädiktoren angeboten.       Abbildung 2: Schematischer Workflow der CKDNapp-Entwicklung und -Anwendung (a). Detaillierte Funktionen der CKDNapp (b) (Copyright: Michael Altenbuchinger und Helena Zacharias).Alle mathematischen Modelle werden mit Hilfe von Methoden der künstlichen Intelligenz (KI) berechnet. Hierbei nutzt der Juniorverbund CKDNapp z. B. traditionelle Algorithmen des maschinellen Lernens, die mathematische Modelle zur Berechnung von Ereigniswahrscheinlichkeiten liefern. Transparente Darstellungsmöglichkeiten auf einem benutzerfreundlichen Interface werden in Zusammenarbeit mit mehreren nephrologischen Praxen so entwickelt, dass alle relevanten Prädiktoren dieser mathematischen Modelle von den Nephrologen erkannt werden können, die somit stets die volle Kontrolle über alle Entscheidungsfindungsprozesse behalten. Der Juniorverbund CKDNapp wird unterschiedliche Variablen für die Generierung von Vorhersagemodellen nutzen, z. B. demografische, phänotypische und klinische Endpunkte, aber auch Metabolomikdaten aus der GCKD-Studie. Metabolite, kleine organische Moleküle, wie zum Beispiel Aminosäuren oder Zucker, sind Zwischen- und/oder Endprodukte des körpereigenen Stoffwechsels [9]. Die Niere hat über ihre Funktion als Ausscheidungsorgan von Stoffwechselendprodukten einen entscheidenden Einfluss auf den Metabolismus. Eine gestörte Nierenfunktion verändert den Stoffwechsel maßgeblich. Dies resultiert in einer veränderten Zusammensetzung von verschiedenen Metaboliten im Blut und/oder Urin. Metabolite können so als Biomarker für den derzeitigen physiologischen Patientenzustand, aber auch zur Vorhersage eines zukünftigen Patientenereignisses dienen [10].Die angewandten KI-Algorithmen filtern aus diesen unterschiedlichen Variablensets die wichtigsten Prädiktoren heraus und kombinieren sie zu kompakten Vorhersagegleichungen, die ein Teil des Fundaments der App bilden werden.Geplante Features der CKDNappCKDNapp wird mehrere unterschiedliche Features für den behandelnden Nephrologen bereithalten. Zunächst werden mathematische Vorhersagemodelle zur Prädiktion von Krankheitsmerkmalen (u. a. CKD-Progression, akutes oder terminales Nierenversagen, kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse, Überlebenszeit) in die App integriert (Abbildung 2b). Jedes Prädiktionsmodell wird in einer grafischen Darstellung alle involvierten Prädiktorvariablen mit ihrer spezifischen Prädiktionsgewichtung abbilden und somit transparent für den Nutzenden darstellen. Ein geplanter Datenabgleichungsalgorithmus wird unter anderem fehlerhafte App-Eingaben identifizieren können, um diese dann gezielt zu korrigieren. Diese automatische Datenüberprüfung wird auf einem Datenintegrationsmodell, gelernt aus den GCKD-Daten, basieren, welches komplexe Assoziationsmuster zwischen wichtigen Patienteninformationen kondensiert und abbildet. Basierend auf diesem Modell werden behandelnde Nephrologen außerdem in der Lage sein, innerhalb der App virtuell Patientenparameter zu sondieren. Diagnosen können in silico verändert und die Krankheitsprogression sondiert werden. Dies könnte die Compliance und Motivation zur Lebensstiländerung bei Patienten unterstützen, wenn CKDNapp z. B. eine Verringerung des Patientenrisikos bei Änderung bestimmter Parameter (Verzicht auf Rauchen) prädiziert.Innerhalb von CKDNapp wird eine umfangreiche Literaturdatenbank angelegt werden, die Verweise zu wichtigen Forschungsartikeln, etablierten Leitlinien (z. B. KDIGO) und Medikamenteninformationen enthält. Außerdem werden bereits etablierte Risikoprädiktionsgleichungen, wie die Kidney Failure Risk Equation (KFRE) von Tangri et al. [11], in die App integriert. Erstes Anwendungsbeispiel: Neue prädiktive Gleichung zur Vorhersage von terminalem NierenversagenDer CKDNapp Juniorverbund hat bereits ein erstes Prädiktionsmodell zur zeitigen Vorhersage terminalen Nierenversagens in Patienten mit CKD entwickelt [12]. Diese Risikogleichung zur Vorhersage einer permanenten Dialyseinitiation oder einer Nierentransplantation, der Z6-Score, basiert auf Serumkreatinin, Albumin, Cystatin C, Harnstoff, Hämoglobin und dem Urin-Albumin/Kreatinin-Quotienten. Die Vorhersage- und Kalibrierungsperformance der Z6-Risikogleichung konnte auf drei externen Validierungskohorten mit insgesamt 3.063 CKD-Patienten in Kollaboration mit der französischen Chronic Kidney Disease-Renal Epidemiology and Information Network (CKD-REIN)-Studie, der englischen Salford Kidney Study (SKS) sowie der österreichischen/tirolerischen/süddeutschen Mild to Moderate Kidney Disease (MMKD)-Studie validiert werden. Die Z6-Gleichung wird bereits als Online-Service zu Forschungszwecken unter https://ckdn.app/tools/eskdcalc/ zur Verfügung gestellt (Abbildung 3).        Abbildung 3: Beispielanwendung des Z6-Scores unter https://ckdn.app/tools/eskdcalc/. Das individuelle Risiko eines terminalen Nierenversagens ein bis vier Jahre nach Erhebung der Patientenparameter wird für einen individuellen CKD-Patienten berechnet. Die CKDNapp-Nephrologen-UmfrageCKDNapp soll ein Instrument für die tägliche klinische Anwendung werden. Die Einstellung der Endnutzer (hier Nephrologen) bei der Entwicklung eines EUS ist für eine erfolgreiche Implementierung in die tägliche Routine von äußerster Wichtigkeit. Aus diesem Grund wurde innerhalb des CKDNapp Juniorverbundes eine Umfrage für niedergelassene Nephrologen entwickelt, die wichtige Themenbereiche wie die Nützlichkeit des zu entwickelnden EUS für die Anwender [13, 14] (extended Technology Acceptance Model [15–17]) abdeckt. Ein weiterer wichtiger Aspekt ist der Arbeitsbereich bzw. die Integration eines EUS in den täglichen Arbeitsfluss der Anwender, der mit mehreren Fragen in der CKDNapp-Umfrage abgebildet wird [13, 15, 18]. Insgesamt besteht die Umfrage aus 38 Fragen, die in vier Module zusammengefasst sind:Modul 1: Erfahrungen mit klinischen Entscheidungsunterstützungssystemen,Modul 2: Erwartungen an ein hilfreiches EUS,Modul 3: Bewertung der geplanten Inhalte von CKDNapp,Modul 4: ethische Aspekte zu EUS. Die Fragen werden anonym erfasst und die Antwortmöglichkeiten beinhalten die Likert-Skala (fünf Punkte basierend auf Wertungsmöglichkeiten von 1: „triff überhaupt nicht zu“ … bis 5: „trifft vollkommen zu“) und multiple choice mit vorselektierten Antwortoptionen, was den Zeitaufwand bei der Beantwortung gering hält. Die Umfrage kann jeder Zeit abgebrochen werden und alle Fragen enthalten die Option, eine Frage nicht zu beantworten. Außerdem wurden einige soziodemografische Fragen in Bezug auf niedergelassene Nephrologen wie Alter, Geschlecht, Arbeitserfahrung im niedergelassenen Bereich sowie Anzahl der zu behandelnden CKD-Patienten pro Tag integriert. Im Anschluss an diesen Teil starten die einzelnen Module mit kleinen Einführungstexten.Die Fragen zu ethischen Aspekten von EUS wurden in Kollaboration mit dem vom BMBF geförderten Projekt DESIREE konzipiert.CKDNapp-Umfrage in der PilotphaseDie Studie Nutzungserfahrung und Erwartung von Nephrologen an klinische Entscheidungsunterstützungssysteme: eine CKDNapp-Umfrage (CKDNapp Survey) ist eine monozentrische Studie, von der lokalen Ethikkommission genehmigt, registriert beim Deutschen Register Klinischer Studien (DRKS) (DRKS00025054) und auf dem WHO-Suchportal zu finden (http://apps.who.int/trialsearch/). In einer ersten Pilotphase konnte nun anhand von 22 Teilnehmenden die Umfrage bezüglich Verständlichkeit und Güte der Antwortmöglichkeiten sowie Länge der Umfrage getestet werden. Die Befragung erfolgte entweder per Telefoninterview oder die Teilnehmenden konnten direkt den Fragbogen aufrufen und online ausfüllen. Alle Antworten werden mit dem Online-Datenerfassungsprogramm RedCap (https://www.project-redcap.org/) gesammelt [19]. Anschließend werden die Daten unter Nutzung deskriptiver Statistiken ausgewertet und wesentliche Ergebnisse in die fortlaufende Entwicklung von CKDNapp integriert. Nachfolgend wird für jedes Modul eine Frage exemplarisch mit den Antworten der bisherigen Teilnehmenden dargestellt.        Modul 1: Erfahrungen mit klinischen Entscheidungsunterstützungssystemen (EUS).In einem EUS werden ganz allgemein Wahrscheinlichkeiten durch Rechenmodelle, basierend auf Patienteninformationen, die in das System eingegeben werden, ausgewertet. Ein einfaches Beispiel wäre der Kidney Failure Risk Calculator von Tangri et al. der die Wahrscheinlichkeit eines terminalen Nierenversagens für einen individuellen Patienten berechnet.Frage A: Wie häufig benutzen Sie EUS aktuell bei Ihrer ärztlichen Tätigkeit? (Abbildung 4)Modul 2: Erwartungen an ein hilfreiches EUSAussage B: Ein personalisiertes EUS könnte bei der Behandlung meiner Patienten mit CKD hilfreich sein (Abbildung 5). Modul 3: Bewertung der geplanten Inhalte von CKDNappDas Ziel ist es ein EUS zu entwickeln, das konkret auf die personalisierte Behandlung von Patienten mit CKD zugeschnitten ist. Insbesondere Krankheitsverläufe und das Risiko für schwere Krankheitsereignisse soll vorhergesagt werden, sowie Leitlinien sollen zur Verfügung gestellt werden. Aussage C: CKDNapp sollte eine personalisierte Aussage zur Verschlechterung einer bestehenden peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK) enthalten (Abbildung 6). Modul 4: Ethische Aspekte zu EUSAussage D: Der Einsatz von EUS wird dazu führen, dass Ärzte in der Zukunft ihre klinischen Fähigkeiten weniger gut entwickeln (Abbildung 7).            ReferenzenMiller RA. Why the standard view is standard: people, not machines, understand patients‘ problems. J Med Philos 1990; 15(6): 581–91.Eckardt KU, Coresh J, Devuyst O et al. Evolving importance of kidney disease: from subspecialty to global health burden. Lancet 2013; 382(9887): 158–69.Levey AS, Coresh J. Chronic kidney disease. Lancet 2012; 379(9811): 165–80.Beck H, Titze SI, Hubner S et al. Heart failure in a cohort of patients with chronic kidney disease: the GCKD study. PLoS One 2015; 10(4): e0122552.Coresh J, Selvin E, Stevens LA, et al. Prevalence of chronic kidney disease in the United States. JAMA 2007; 298(17): 2038–47.Brück K, Stel VS, Gambaro G et al. CKD Prevalence Varies across the European General Population. J Am Soc Nephrol 2016; 27(7): 2135–47.Eckardt KU, Barthlein B, Baid-Agrawal S et al. The German Chronic Kidney Disease (GCKD) study: design and methods. Nephrol Dial Transplant 2012; 27(4): 1454–60.Titze S, Schmid M, Kottgen A et al. Disease burden and risk profile in referred patients with moderate chronic kidney disease: composition of the German Chronic Kidney Disease (GCKD) cohort. Nephrol Dial Transplant 2015; 30(3): 441–51.Schultheiss UT, Kosch R, Kotsis F et al. Chronic kidney disease cohort studies: a guide to metabolome analyses. Metabolites 2021; 11(7).Zacharias HU, Altenbuchinger M, Schultheiss UT et al. A novel metabolic signature to predict the requirement of dialysis or renal transplantation in patients with chronic kidney disease. J Proteome Res 2019; 18(4): 1796–805.Tangri N, Stevens LA, Griffith J et al. A predictive model for progression of chronic kidney disease to kidney failure. JAMA 2011; 305(15): 1553–9.Zacharias HU, Altenbuchinger M, Schultheiss UT et al. A predictive model for progression of ckd to kidney failure based on routine laboratory tests. Am J Kidney Dis 2021 Jul 20. Epub ahead of print.Sedlmayr B, Patapovas A, Kirchner M et al. Comparative evaluation of different medication safety measures for the emergency department: physicians‘ usage and acceptance of training, poster, checklist and computerized decision support. BMC medical informatics and decision making. 2013; 13: 79.Zhang H, Cocosila M, Archer N. Factors of adoption of mobile information technology by homecare nurses: a technology acceptance model 2 approach. Comput Inform Nurs 2010; 28(1): 4–56.Venkatesh V, Davis F. A Theoretical extension of the technology acceptance model: four longitudinal field studies. Management Science. 2000; 46: 186–204.Chismar WG, Wiley-Patton S. Test of the technology acceptance model for the internet in pediatrics. Proc AMIA Symp 2002: 155–9.Yu P, Li H, Gagnon MP. Health IT acceptance factors in long-term care facilities: a cross-sectional survey. Int J Med Inform 2009; 78(4): 219–29.Bhattacherjee A, Hikmet N. Physicians‘ resistance toward healthcare information technology: A theoretical model and empirical test. European Journal of Information Systems. 2007; 16: 725–737.Harris PA, Taylor R, Minor BL et al. The REDCap consortium: Building an international community of software platform partners. J Biomed Inform 2019; 95: 103208.  1Institute of Genetic Epidemiology, Faculty of Medicine and Medical Center - University of Freiburg, Freiburg, Germany; 2Department of Medicine IV, Nephrology and Primary Care, Faculty of Medicine and Medical Center - University of Freiburg, Freiburg, Germany; 3Deptartment of Medical Bioinformatics, University Medical Center G ttingen (UMG), G ttingen, Germany; 4Institute of Computational Biology, Helmholtz Zentrum München, German Research Center for Environmental Health, Neuherberg, Germany; 5Department of Internal Medicine I, University Medical Center Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Kiel, Germany; 6Institute of Clinical Molecular Biology, Kiel University and University Medical Center Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Kiel, Germany   Blogbild-Copyright: AllzweckJack/photocase.de .   Autoren:           Dr. med. Ulla T. SchultheißE-mail              Dr. med. Fruzsina KotsisE-mail              Lesen Sie weitere Beiträge direkt im e-Paper (Link links) der Ausgabe connexiplus 2021-4 über die Kardiorenale Achse    Weitere Beiträge dieser Autoren           NEPHROGENETIK - Genetische Diagnostik und genetisch bedingte Nierenerkrankungenvon Jürgen Kohlhase und Ulla T. Schultheiß 2021