ART - Quo vadis?

Plenarvortrag von Georg Behrens, Hannover

 

Die HIV-Infektion in all ihren besonderen Facetten, in denen sie sich von anderen Erkrankungen unterscheidet − als Forschungsgegenstand, als neue Krankheitsentität, als Phänomen, das die Gesellschaft in vielerlei Hinsicht spaltet − ist seit ihrer Verbreitung in den 1980er-Jahren bis heute einem steten Wandel unterlegen. Angesichts sehr guter Behandlungserfolge stellt sich die Frage: Geht die Entwicklung der HIV-Medizin noch weiter? Wohin? Welchen ungelösten Problemen müsste man sich noch widmen?

 

HIV/Aids war von Anfang an und ist auch heute noch mehr als eine Krankheit. Es geht dabei nicht nur darum einen Virus mit einer Impfung oder einem Medikament zu behandeln. Es geht im Zusammenhang mit den am häufigsten Betroffenen, den MSM, immer auch um eine besondere Patienten-Klientel. Um Liebe, Lust und Lebensart, um Sex und Grenzüberschreitungen, Schicksal und Tod.

 

Lebenserwartung ist heute eine starke „Währung“

 

In eben diesem Zusammenhang, nämlich Lebenswandel, Risiko und Lebenserwartung, unternehme ich einen kurzen Abstecher in die Antike. Und zwar mit Blick auf das Sexual- (und Risiko-)verhalten Kaiser Neros mit der Frage, was hätte man ihm wohl bezüglich seiner Lebenserwartung gesagt, wäre er mit der Diagnose HIV konfrontiert worden? Düstere Aussichten hätte Nero gehabt.

 

Heute könnten wir ihm sagen, dass eine optimierte individualisierte Behandlung jedes einzelnen Patienten möglich ist. Auch mit einer HIV-Infektion ist eine steigende Lebenserwartung zu verzeichnen. Gewiss, so ist einzuschränken, müssen wir zurückhaltend sein bei der individuellen Risikoabschätzung. Denn wie alt ein Mensch wird, hängt nicht nur von einer einzigen Krankheit ab. Wir können keinem Patienten eine normale Lebenserwartung versprechen oder gar garantieren. Aber insgesamt ist heute doch relativ sicher, dass ein Patient, der mit 20 Jahren seine Diagnose erhält, unter einer ART und in spezieller ärztlicher Betreuung eine sehr große Chance hat, ohne Komplikationen wahrscheinlich so lange zu leben, wie Menschen ohne die Infektion, wenn frühzeitig die Diagnose gestellt und mit der Therapie begonnen wird.

 

Die Therapie − ist das Gute noch zu verbessern?

 

Aktuell steht eine Reihe an Substanzgruppen, z. T. mit Boosterung, zur Verfügung, die in verschiedenen Kombinationen zum Einsatz kommen: Initial wird begonnen mit zwei NRTI + X (PI, NNRTI, INI). An diesem Paradigma hat sich seit relativ langer Zeit nicht viel geändert. Man kann aber sicher an dieser oder jener Schraube drehen, um zu optimieren. X könnte weiterentwickelt und verändert werden, um z. B. Nebenwirkungen einzuschränken oder den Einnahmekomfort zu verbessern. Mit diesem Anspruch ist einiges in der Pipeline, bislang allerdings noch ohne zuverlässige Daten. So wird an einem neuen NNRTI gearbeitet, auch sind Phase-III-Studien auf dem Weg für einen weiteren Integrasehemmer ohne Boosterung.

 

Oder zu X könnten neue Kandidaten hinzugefügt werden (Attachment-Inhibitoren, Maturations­inhibitoren). Diese Variante wird aber voraussichtlich lange vorbehandelten Patienten vorbehalten sein, bei denen es bei einem Therapieversagen oder Resistenzen nur noch wenige Alternativen gibt.

 

Insbesondere für HIV-Patienten, bei denen gleichzeitig altersbedingte Komorbiditäten hinzukommen, wird die Entwicklung von ungeboosterten Substanzen interessant sein, da die Booster häufig für Interaktionen, entsprechende Nebenwirkungen und dann notwendige Therapieanpassungen verantwortlich sind.

 

Eine andere Option besteht in der „Dualen Taktik“ − neue Partnerschaften zweier hochwirksamer Substanzen, kein Booster, keine Nukes. Das hat sich jedoch in der Erstlinientherapie noch nicht etabliert und wird in den Guidelines nicht empfohlen. Man muss also abwarten, wohin diese Entwicklung geht. Bisher und wohl auch weiterhin ist es eine Deeskalationstherapie nach klassischer Therapieeinleitung.

 

Angesichts neu zur Verfügung stehender Formulierungen z. B. des Tenofovirs, die das Repertoire der etablierten Schemata erweitern, ist es aber vielleicht auch gar nicht so dringend mit dem Paradigmenwechsel weg von den NRTIs. So lautet eine weitere Sichtweise, die HIV-Behandler aktuell diskutieren. Denn, so wird argumentiert, das Toxizitätsproblem, insbesondere die Langzeiteffekte auf den Knochen oder die Nierenfunktion ist mit TAF ja eigentlich jetzt abgeschwächt.

 

Last but not least ist die Reihe der Möglichkeiten, die Therapie zu modifizieren, zu vervollständigen anhand von Ergebnissen der LATTE-II-Studie [1]. Darin wurde eine orale Therapie mit langwirksamen Injektionen fortgeführt, also duale Therapie zweier hochwirksamer Substanzen, kein Booster, keine Nukes, keine Pillen. Rund 300 Patienten erhielten nach einer Induktion entweder Cabotegravir LA + Rilpivirin LA („Long Acting“, i.m. injiziert) alle vier bzw. acht Wochen oder eine orale ART mit Cabotegravir plus ABC+3TC. In allen drei Armen fanden sich hohe Raten an Patienten mit guter Virussuppression. Die im Juli in Durban vorgestellten Daten sehen gut aus. Noch offene Fragen, z. B. nach der Sequenz der Injektionen, welche Patienten für diese Therapie infrage kommen und wie die Verträglichkeit in der Breite aussieht, müssen weitere Studien zeigen. Alles in allem wird sich an den grundsätzlichen Prinzipien der HIV-Therapie, so wie sie jetzt etabliert ist, in naher Zukunft nicht viel ändern. Bedeutsam für den Therapieerfolg ist allerdings, wie die START-Studie gezeigt hat, der frühe Therapiebeginn [2]. Die Orientierungspunkte zur Erfolgskontrolle auf dem Weg einer erfolgreichen HIV-Behandlung werden auch auf lange Sicht die Viruslastabsenkung und die Resistenzverhinderung bleiben. Und selbstverständlich bleibt bei der Suche nach Verbesserungen der Therapie das Nebenwirkungsmanagement im Fokus.

 

Die Therapie gestaltet sich vielleicht ein wenig bunter, und das wird sich auch in strengeren Kriterien von Studien für Neuzulassungen und der frühen Nutzenbewertung durch den G-BA niederschlagen (die Kriterien für einen Nichtunterlegenheitsnachweis werden wohl strenger). Man wird genau darauf schauen, wann handelt es sich nur um eine Indikationserweiterung oder eine Ko-Formulierung, ist es eine Innovation oder hat die neue Pille vielleicht nur eine neue Farbe.

 

Nicht auf Errungenschaften ausruhen

 

Treten in den Ländern mit spezialisierten Versorgungsstrukturen - wie Deutschland -  während der Therapie kaum neue Mutationen auf,  so zeigt sich in anderen Teilen der Welt ein ganz anderes Bild. Die Resistenzdaten z. B. in Südafrika, Mali, Togo oder Kamerun sind alarmierend. Die HIV-Therapie wird schlecht überwacht, virologisches Versagen wird viel zu spät diagnostiziert, die Resistenzen kumulieren. Es ist noch viel zu tun.

 

Die Antwort auf die Frage „ART – quo vadis?“ lautet also auch, dass moderne ART-Substanzen und adäquate Therapieerfolgskontrollen global noch viel mehr Verbreitung finden müssen, damit sie denen zugute kommen, die bisher noch keinen der damit verbundenen Vorteile hatten.

 

Aber auch das, was wir in den entwickelten Ländern in den vergangenen Jahren an Regimen zur Verfügung hatten, wird auf lange Sicht nicht ausreichend sein. So kalkulieren die Australier z. B. [3], wenn man 40 Jahre lang eine HIV-Therapie bekäme mit den Substanzen, die (bis 2013) auf dem Markt waren, dann wird es bei 30−35 % der Patienten am Ende nach möglichem Wirksamkeitsverlust, Unverträglichkeiten etc. keine adäquate Option mehr geben.

 

Außerdem müsste man sich vielleicht auch von bestimmten „Schubladen“ trennen. CD4-Helferzellen beispielsweise werden in der klinischen Routine an Bedeutung verlieren, während ich in innovativen Technologien wie PCR-Tests oder auch Biomarkern, der Genechip-Technologie sowie der Entwicklung von Therapieansätzen auf Grundlage der Proteomic-Forschung Zukunftspotenzial sehe.

 

HIV-Medizin morgen: Spannend, innovativ oder „nur“ Routine?

 

Waren die HIV-Infektion mit opportunistischen Infektionen und einzelne Krankengeschichten für Mediziner lange Zeit auch eine faszinierende Herausforderung, so benötigt der HIV-Spezialist heute eine spezifische Expertise für nur wenige „schwierige Fälle“. Oft betreut er „nur noch“ eine gut wirksame Therapie, gibt positive Unterstützung und überprüft Routineparameter. Bei aller ärztlichen Herausforderung einer immer noch speziellen medizinischen Betreuung bei HIV/Aids ist das vielen jungen Ärzten heute offenbar zu wenig. Außerdem gibt es aktuell keine überzeugenden Konzepte für die Nachwuchsarbeit im Bereich der klinischen Infektiologie, sowohl ambulant als auch stationär. Karrierewege werden eher in klassischen Disziplinen gesucht, die HIV-Behandlung mehr als „add on“ in Erwägung gezogen. Das ist insofern bedenklich, da einerseits in den nächsten Jahren ein Generationswechsel bei den Behandlern stattfinden wird, andererseits sich jedoch die älter werdenden HIV-Patienten mit diversen Komorbiditäten unter ART verändern und Infektiologen vor ganz neuen Herausforderungen stehen werden.

 

ART − Status quo 2016

 

HIV ist eine chronische Erkrankung mit lebenslanger Behandlung und inzwischen häufig vergleichbarer Lebenserwartung wie in der HIV-negativen Bevölkerung. Bei der ART-Erstlinientherapie liegt der Fokus heute auf der Senkung der Virusreplikation, der Verhinderung der Erkrankungsprogression und der Prävention einer Resistenzentstehung. Im weiteren Verlauf geht es in der lebenslangen ART+-Therapie um die Begrenzung des Schadens durch die Infektion, durch die Medikamente, um Therapieverschlankung, Komorbiditäten und Alterung sowie maximale Ausweitung der Lebensqualität der Patienten. Um diesen Anforderungen gerecht zu werden, ist es notwendig, der nächsten Generation der HIV-Behandler, d. h. dem akademischen Nachwuchs in der Infektiologie, mehr Aufmerksamkeit zu schenken.

 

Nur rund 17 Millionen Menschen, gut die Hälfte derer, die aktuell weltweit mit dem HI-Virus leben, haben nach Angaben von UNAIDS Zugang zu einer antiretroviralen Therapie. Um das im Jahr 2014 beschlossene Joint United Nations Programme on HIV/AIDS (UNAids)-Ziel 90-90-90 zu erreichen, liegt noch viel Arbeit vor der Weltgemeinschaft, den politisch Verantwortlichen in den Industrieländern und der Pharmaindustrie. Es gibt in der HIV-Medizin noch viele Schrauben, an denen man drehen kann.  

 

Literatur beim Verfasser

 

Prof. Dr. Behrens ist Präsident der Deutschen AIDS-Gesellschaft.

 

 

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Autor:

 

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Prof. Dr. med. Georg Behrens, Hannover

behrens.georg@mh-hannover.de

 

 
 
 

 

aus connexi  10-2016

Aids und Hepatitis

13. Kongress für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin, KIT 2016 in Würzburg

26. dagnä-Workshop 2016 in Köln

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